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doi: 10.1016/S0186-159X(08)55028-5

Quelantes de hierro orales

Janet L. Kwiatkowski ab,

a Division of Hematology, The Children's Hospital of Philadelphia, 34th Street and Civic Center Boulevard, Children's Seashore House, 4th Floor, Hematology, Philadelphia, PA 19104, USA
b University of Pennsylvania School of Medicine, 34th Street and Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA 19104, USA

Resumen

Un tratamiento de quelación efectivo puede prevenir o revertir la toxicidad orgánica relacionada con la sobrecarga de hierro, aunque todavía existen complicaciones cardíacas y muerte prematura especialmente relacionadas con las dificultadas para el cumplimiento terapéutico del tratamiento parenteral. El uso de quelantes orales puede obviar esas dificultades y mejorar la evolución del paciente. Al realizar la planificación individualizada de un tratamiento con quelantes deben tenerse en cuenta la eficacia del fármaco en la extracción del hierro de hígado y corazón, y los efectos secundarios. La disponibilidad de opciones terapéuticas más amplias, como la posibilidad de una terapia combinada, mejoraría la eficacia clínica y la atención del paciente.

Artículo

Sobrecarga de hierro relacionada con la transfusión

Las transfusiones periódicas de hematíes se utilizan en el tratamiento de muchos trastornos hematológicos en niños. En la β-talasemia mayor las transfusiones mejoran la anemia grave, suprimen la hiperplasia compensadora de médula ósea y prolongan la supervivencia. Las transfusiones periódicas de hematíes también se utilizan con frecuencia en niños con drepanocitosis, especialmente para el tratamiento y prevención de complicaciones devastadoras, como el accidente cerebrovascular 1. Otras entidades que pueden manejarse con tratamiento transfusional son la anemia de Diamond-Blackfan con mala respuesta a esteroides; la anemia de Fanconi; anemias hemolíticas como la deficiencia de piruvato cinasa; anemias sideroblásticas; anemias diseritropoyéticas congénitas y síndromes mielodisplásicos.

El hierro es necesario para muchas funciones esenciales en los seres humanos, como el transporte de oxígeno, la producción de energía oxidativa, la respiración mitocondrial y la síntesis de ADN 2. Las pérdidas de hierro se limitan a pequeñas cantidades en heces, orina, descamación de uñas y células epiteliales, y pérdidas menstruales en mujeres. Los seres humanos no poseen mecanismos fisiológicos para excretar un exceso de hierro. Si no se realiza un tratamiento de quelación, la transfusión crónica de hematíes da lugar a una acumulación progresiva de hierro, porque el hierro contenido en los hematíes transfundidos no se excreta de manera eficiente.

Cada mililitro de hematíes empaquetados contiene aproximadamante 1,1mg de hierro. La pauta habitual de transfusión periódica es de 10 a 15mL/kg de hematíes empaquetados cada 3-4 semanas, para mantener unos niveles mínimos de hemoglobina entre 9 y 10g/dL en pacientes con talasemia u otras anemias congénitas. La pauta habitual de transfusión periódica es de 10 a 15mL/kg de hematíes empaquetados cada 3-4 semanas, mantener el porcentaje de hemoglobina S al menos en el 30% en niños con drepanocitosis. Esto da lugar a que se acumulen a diario una media de 0,3 a 0,5mg/kg, aunque entre los pacientes la sobrecarga de hierro es muy variable. Además, en pacientes con una eritropoyesis inefectiva la absorción gastrointestinal de hierro está muy aumentada, como en la talasemia y en algunas deficiencias de enzimas de hematíes, en particular en la deficiencia de piruvato cinasa. Una mayor absorción del hierro ingerido en la dieta puede ocasionar sobrecarga del mismo incluso en ausencia de transfusiones, aunque a una velocidad menor que en las transfusiones crónicas. En algunos pacientes con anemias congénitas la sobrecarga de hierro puede tratarse con sangrías periódicas, pero en los casos de anemia más grave, o en aquellos que dependen de las transfusiones para extraer el hierro, es necesario el tratamiento con quelantes.

Hemocromatosis hereditaria

La sobrecarga de hierro puede tener causas de origen hereditario que den lugar al aumento de la absorción intestinal del hierro ingerido en la dieta. La hepcidina, pequeño péptido producido en el hígado en respuesta a la inflamación y a los niveles altos de hierro, inhibe la absorción de hierro 3. Un trastorno en la regulación de la hepcidina parece ser el eje central de muchas de las formas hereditarias de hemocromatosis. La forma más frecuente de hemocromatosis hereditaria tiene su origen en mutaciones del gen HFE que impiden la adecuada expresión de su aumento en respuesta a unos niveles altos de hierro 4. La mutación que ocasione la substitución de cisteína por tirosina (C282Y) en la proteína del HFE es frecuente en individuos de ascendencia del norte de Europa y una segunda mutación que ocasiona la substitución de histidina por ácido aspártico (H63D) es de distribución mundial. La forma homocigota de la mutación C282Y o el compuesto heterocigoto C282Y/H63D se asocia con el desarrollo de una sobrecarga de hierro, aunque su penetrancia clínica es variable. Las manifestaciones clínicas, como tono bronceado de piel, cirrosis, artropatías, diabetes mellitus y endocrinopatías, habitualmente no se desarrollan hasta la mediana edad. También puede presentarse una patología cardíaca, aunque es menos frecuente que en la sobrecarga transfusional de hierro (comentada posteriormente). Las mutaciones en el gen de la hepcidina o en otra proteína involucrada en la regulación de la hepcidina, la hemojuvelina, dan lugar a una forma juvenil de la hemocromatosis con síntomas que se presentan en la tercera década de la vida 5. El tratamiento habitual para disminuir el almacenamiento de hierro en la hemocromatosis hereditaria es la sangría, aunque el tratamiento con quelantes de hierro puede utilizarse en pacientes que no la toleran.

Toxicidad orgánica relacionada con la sobrecarga de hierro

El hierro libre tiene un efecto tóxico a nivel celular y en consecuencia se suele recubrir formando complejos fuertemente unidos a proteínas. En el plasma, el hierro se fija a la transferrina, que lo transporta a las células. La principal forma de hierro almacenado es la ferritina, mientras que la hemosiderina es otro depósito proteico formado por agregados de hierro y sal. Ambas se encuentran principalmente en el hígado, en células reticuloendoteliales y en precursores de hematíes, pero la ferritina también está en la sangre, donde se puede medir fácilmente. En los estados de sobrecarga de hierro los altos niveles de hierro sobrepasan la capacidad de la transferrina para transportar hierro en el plasma, dando lugar a la acumulación de hierro no unido a transferrina 6. El hierro no unido a transferrina es captado dentro de las células, como las hepáticas, cardíacas y endocrinas. Las proteínas que almacenan hierro dentro de las células se saturan y el hierro se fija débilmente a varias proteínas de bajo peso molecular, formando el hierro lábil 7. El hierro que no tiene una fijación fuerte participa en la formación de radicales libres que lesionan las células, causando efectos tóxicos en el órgano.

La mayor parte del conocimiento de las complicaciones de la sobrecarga de hierro proviene de los pacientes con talasemia que precisan toda la vida transfusiones de hematíes. Todavía no se ha determinado si los pacientes con otras enfermedades que necesitan transfusiones crónicas, especialmente drepanocitosis, desarrollan las mismas complicaciones 8,9. Dada la ausencia de información básica sobre la respuesta específica de cada enfermedad a la sobrecarga de hierro, los datos de la población con talasemia continúan siendo la pauta para monitorizar y tratar a otros pacientes en tratamiento con transfusiones.

La sobrecarga de hierro da lugar a muchas complicaciones clínicas. La toxicidad a nivel cardíaco, especialmente la insuficiencia cardíaca y las arritmias, es la causa principal de muerte relacionada con sobrecarga de hierro en los pacientes con talasemia mayor 10. El exceso de los depósitos hepáticos de hierro ocasiona inflamación, fibrosis y cirrosis 11, que pueden exacerbarse por una hepatitis viral transfusional concomitante. El hierro es tóxico en los órganos endocrinos y ocasiona retraso del crecimiento y de la pubertad 12, diabetes mellitus, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo 13. En una publicación de 342 pacientes con talasemia mayor en Norteamérica, el 38% tenía al menos una endocrinopatía, con más frecuencia hipogonadismo, y el 13% presentaba más de una endocrinopatía 13. Además, en este estudio la prevalencia de anomalías endocrinas aumentaba con la edad, lo que probablemente reflejaba la sobrecarga de hierro. El objetivo del tratamiento con quelantes es mantener en el organismo unos niveles de hierro lo suficientemente bajos para prevenir el desarrollo de su efecto tóxico en los órganos. Una vez desarrollado este, el tratamiento quelante puede revertir alguna de las complicaciones, como las cardíacas (comentadas posteriormente), aunque las endocrinopatías son, por lo general, irreversibles.

Medición de los niveles de hierro

Existen varias formas de valorar el grado de sobrecarga de hierro, y cada una tiene beneficios y limitaciones (v. tabla 1). Por lo tanto, en la práctica clínica se utilizan varias pruebas en conjunto para determinar la sobrecarga individual de hierro y la respuesta al tratamiento de quelación a lo largo del tiempo, entre ellas las mediciones seriadas.

Tabla 1. Comparación de las técnicas para medir los depósitos de hierro

Método Ventajas Desventajas
Ferritina sérica Barata Correlación con el hierro corporal total imprecisa
Disponibilidad generalizada Alteración de su valor por inflamación, infección, deficiencia de ascorbato
Posibilidad de mediciones repetidas Menos fiable en drepanocitosis y estados de sobrecarga de hierro secundarios no transfusionales
Concentración de hierro hepático por biopsia Buena correlación con el depósito de hierro corporal total Invasivo
Puede ser valorado por histología hepática La seguridad del resultado depende del tamaño de la muestra (es preferible que esta sea >1mg de peso seco)
Errores de muestreo debidos a fibrosis y depósito heterogéneo de hierro
Un nivel alto es predictivo de riesgo de complicaciones cardíacas y muerte Puede existir enfermedad cardíaca con un hierro hepático bajo
Concentración de hierro hepático por SQUID No invasivo Caro
Bien tolerado Equipo complejo
Buena correlación con concentración de hierro hepático Disponibilidad limitada
Puede existir enfermedad cardíaca con un hierro hepático bajo
Concentración de hierro hepático por RM No invasivo Caro
Disponibilidad más amplia La gran variedad de técnicas y programas analíticos limita su comparación entre diferentes centros
Buena correlación con la concentración hepática de hierro medida por biopsia Puede existir enfermedad cardíaca con un hierro hepático bajo
Sobrecarga de hierro cardíaco por RM No invasivo Caro
Buena correlación con riesgo de enfermedad cardíaca Difícil de validar con muestra de biopsia

El nivel de ferritina sérica es la prueba más disponible y fácil de realizar. Como es una prueba sanguínea sencilla, se pueden llevar a cabo sin dificultad muchas determinaciones para establecer la tendencia de la sobrecarga de hierro en el tiempo. En la sobrecarga de hierro transfusional los niveles de ferritina se correlacionan con la carga corporal total de hierro, aunque esta correlación no es exacta, especialmente a niveles altos 14. Se ha demostrado que los cambios en los niveles de ferritina sérica en respuesta a la quelación son paralelos a los cambios en la concentración de hierro hepático medido por biopsia hepática y otros medios no invasivos 15,16. Por lo tanto, la tendencia de los niveles séricos de ferritina se utilizan para monitorizar la eficacia del tratamiento con quelantes. Los niveles de ferritina tienen también un significado pronóstico en los pacientes con talasemia mayor en tratamiento quelante con desferroxamina. Unos niveles mantenidos por encima de 2.500μg/L se asocian con un aumento del riesgo de toxicidad orgánica y muerte 17,18. En consecuencia, la pauta óptima de quelación debe mantener los niveles de ferritina al menos por debajo de esta cifra.

Una limitación del nivel de ferritina es que una gran variedad de patologías pueden aumentar o disminuir sus niveles séricos, como la infección, inflamación y deficiencia de ascorbato. La limitación de la ferritina para predecir la cantidad de hierro almacenado es especialmente relevante en los pacientes con drepanocitosis. En un análisis de 50 niños con drepanocitosis que recibían transfusiones periódicas de hematíes para la prevención primaria del accidente cerebrovascular en el Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP), se encontró una gran variabilidad en las tasas de ferritina sérica a pesar de que en los pacientes se utilizaba una pauta de transfusiones similar 19. Los niveles de ferritina sérica también subestiman la concentración de hierro hepática en los pacientes con talasemia intermedia y en la sobrecarga de hierro no asociada a transfusiones 20.

Dado que el hígado es el principal órgano diana para el depósito de hierro tras múltiples transfusiones, la concentración de hierro hepático es un buen indicador de la carga total de hierro 21. Existen varios métodos para determinar la concentración hepática de hierro, pero la biopsia hepática es considerada la norma de calidad para una medición exacta de hierro. Este procedimiento permite también valorar directamente el grado de inflamación y fibrosis hepática. La concentración hepática de hierro es una prueba pronóstica útil en los pacientes con talasemia: los niveles superiores a 15mg/g de peso seco van asociados a un aumento del riesgo de complicaciones cardíacas y muerte 22. La concentración ideal de hierro en pacientes que reciben un tratamiento con quelantes es mantener los niveles entre 3 y 7mg/g de peso seco 23. Sin embargo, la biopsia hepática tiene varias limitaciones. Primero, es un procedimiento invasivo, lo que disminuye la aceptación de los pacientes y su uso frecuente para monitorizar la tendencia a través del tiempo. Además, la fibrosis y cirrosis hepática causan una distribución irregular del hierro que puede dar lugar a una infravaloración del mismo en pacientes con enfermedad hepática avanzada 24. Por último, aunque niveles elevados de hierro hepático predicen un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca, la situación contraria no siempre es verdadera: unos niveles bajos no siempre indican un riesgo bajo de enfermedad cardíaca 25. Esto puede ser un reflejo de las diferentes velocidades de depósito y extracción de hierro específicas de cada órgano en respuesta al tratamiento de quelación. En pacientes con historia de mala quelación y antecedentes de niveles altos de hierro que posteriormente han sido tratados con quelantes, el hierro hepático se extrae más rápidamente que el cardíaco, por lo que los niveles de hierro hepático disminuyen antes de que mejoren los niveles de hierro cardíaco 26.

La técnica del dispositivo superconductor de interferencia cuántica (SQUID) utiliza magnetómetros para medir campos magnéticos muy pequeños y puede utilizarse como una técnica no invasiva para medir la ferritina y la hemosiderina en el hígado 27. La concentración de hierro hepático medida con el SQUID se correlaciona linealmente con aquella medida por biopsia hepática 27. Como esta técnica no es invasiva, se ha utilizado en varios estudios para monitorizar la eficacia de la quelación 16,28,29,30. Una limitación importante del SQUID es que es una técnica muy especializada y cara. Además, en ensayos clínicos recientes del quelante oral deferasirox las medidas del SQUID infraestimaron en aproximadamente un 50% las concentraciones de hierro hepático obtenidas por biopsia 15. Actualmente esta técnica sólo se utiliza en cuatro centros en el mundo, lo que limita la accesibilidad de los pacientes a la misma.

El uso de la RM para monitorizar la sobrecarga de hierro ha ido en aumento. Esta técnica aprovecha la alteración local de la homogeneidad del campo magnético producida por el depósito de hierro en los tejidos 31. Los equipos de resonancia magnética están mucho más disponibles que el SQUID, lo que facilita la accesibilidad de los pacientes a ellos. Sin embargo, las diferencias existentes entre los tipos de máquinas, la fuerza del campo magnético y las medidas analíticas pueden limitar la precisión y comparación entre los diferentes centros. Aunque la RM puede utilizarse para medir los niveles de hierro en gran cantidad de órganos, como la hipófisis, el páncreas y la médula ósea, se utiliza con más frecuencia para medir el hierro hepático 32 y cardíaco 25,33. La imagen de la RM se oscurece de manera proporcional a la concentración de hierro. El oscurecimiento puede medirse mediante dos técnicas diferentes, la imagen del eco de espín y la imagen del eco de gradiente. El T2 hace referencia al tiempo constante (vida media) de oscurecimiento en el eco de espín, y el T2* al eco de gradiente, que hace una valoración inversamente proporcional a la cantidad de hierro acumulada. Los recíprocos de T2 y T2*, conocidos como R2 y R2* respectivamente, hacen referencia a la velocidad de deterioro de la señal y son directamente proporcionales a la concentración de hierro 34. Los estudios que utilizan el R2 para determinar el hierro hepático muestran una buena correlación con los niveles de hierro determinados por biopsia hepática y una buena reproductibilidad con otros aparatos distintos de RM 32,35. Existen otras estrategias que utilizan T2* y R2* para determinar el contenido de hierro hepático igualmente alentadoras 25,36. Los niveles de hierro cardíaco también pueden determinarse con la RM, especialmente con la T2*. La determinación del hierro cardíaco tiene mayor relevancia clínica que el hierro hepático porque la enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en los pacientes con talasemia y sobrecarga transfusional de hierro 10. Los valores cardíacos T2* por debajo de 20ms indican una sobrecarga de hierro cardíaco, y unos niveles inferiores a 10ms van asociados a un aumento del riesgo de patología cardíaca, como disfunción ventricular y arritmias 25,33. Por consiguiente, los pacientes con valores T2* cardíacos muy bajos pueden beneficiarse de una intensificación del tratamiento de quelación.

Historia de la quelación del hierro

La desferroxamina, un quelante natural del hierro producido por el Streptomyces pilosus, fue el primer quelante de hierro autorizado en humanos 37. Es un quelante de hierro hexadentado estable en una proporción 1:1 (v. tabla 2). La desferroxamina se absorbe mal a nivel gastrointestinal y tiene una vida media muy corta 38. Por consiguiente, debe administrarse por vía parenteral, habitualmente en infusión subcutánea continua (25 a 50mg/kg administrados durante 8 a 12 horas, 5 a 7 días a la semana). El hierro unido a desferroxamina se excreta en orina y heces.

Tabla 2. Comparación de los quelantes de hierro

Propiedad Desferroxamina Deferiprona Deferasirox
Unión quelante: hierro 1:1 3:1 2:1
Vía de administración Subcutánea o intravenosa Oral Oral
Dosis habitual 25–50mg/kg y día 75mg/kg y día 20–30mg/kg y día
Pauta Administración en 8–24 horas 5–7 días a la semana Tres veces al día Diario
Principal vía de excreción Orina/heces Orina Heces
Efectos secundarios adversos Reacciones locales Agranulocitosis/leucopenia Trastornos gastrointestinales
Oftalmológicos Trastornos gastrointestinales Elevación de las transaminasas
Auditivos Elevación de las transaminasas Aumento de la creatinina sérica
Anomalías óseas Artralgia
Neurológicos   Proteinuria
Reacciones alérgicas   Exantema
Ventajas Datos disponibles sobre su uso a largo plazo Puede ser superior para la extracción del hierro cardíaco El único quelante oral autorizado en Estados Unidos
Desventajas La cumplimentación del tratamiento puede ser peor Su uso en los Estados Unidos no está autorizado No se tienen datos sobre su uso a largo plazo
Eficacia variable para la extracción del hierro hepático No se conoce su efectividad para extraer el hierro cardíaco
Aspectos especiales de la monitorización Radiografías de huesos largos en niños en edad de crecimiento Hemograma completo con diferencial semanal Urea, nitrógeno, creatinina, transaminasas hepáticas en sangre y análisis de orina mensuales
Exploración oftalmológica anual
Exploración audiológica anual

Adaptado de Kiatkowski JL, Cohen AR. Iron chelation therapy in sickle cell disease and other transfusion-dependent anemias. Hematol Oncol Clin N Am 2004;18(6): 1355–77; con autorización.

La eficacia de la desferroxamina está bien establecida. En los años 60 se demostró la capacidad de la misma para inducir una excreción importante de hierro y un balance neto de hierro negativo 39. Posteriormente, en los años 70, el tratamiento con desferroxamina demostró reducir el contenido de hierro hepático y evitar la progresión de la fibrosis 40. Lo más importante es que su uso se asocia con una disminución de la incidencia de complicaciones cardíacas y muerte 17,37,41. Además, la enfermedad cardíaca secundaria a sobrecarga de hierro puede revertirse con el uso de la desferroxamina, que se utiliza habitualmente en infusión durante 24 horas 42. El tratamiento de quelación con desferroxamina previene la toxicidad en otros órganos, como la diabetes 37.

En la administración de la desferroxamina son frecuentes las reacciones en el punto de la infusión, como induración y eritema. Su uso también puede disminuir los niveles de cinc. Otros efectos adversos son más frecuentes cuando se utilizan dosis altas de desferroxamina en relación con el depósito de hierro corporal total, y pueden disminuirse cuando la dosis de quelación se ajusta 45. Entre estos se encuentran pérdida auditiva de sonidos de alta frecuencia, toxicidad oftalmológica 43, retraso del crecimiento y cambios esqueléticos como lesiones parecidas a las del raquitismo y genu valgum 44. Con la administración de dosis altas de desferroxamina (10 a 20mg/kg/hora) se ha notificado toxicidad pulmonar aguda con dificultad respiratoria e hipoxemia y un patrón intersticial difuso en la radiografía de tórax 46.

La principal limitación de la desferroxamina es su administración por vía parenteral, que es dolorosa y lenta. En consecuencia, el mal cumplimiento terapéutico continúa siendo un problema importante, y todavía se presentan muertes prevenibles y prematuras relacionadas con la sobrecarga de hierro 47,48.

Características del quelante ideal

Las limitaciones del tratamiento con desferroxamina han dado lugar a que se investiguen otros quelantes de hierro más aceptables para el tratamiento de la sobrecarga de hierro. Un quelante óptimo debería tener una buena absorción gastrointestinal que permitiera su administración por vía oral, una vida media larga que permitiera la dosificación una o dos veces al día, y una gran afinidad por el hierro junto con una mínima afinidad por otros metales. El quelante debería inducir la excreción de hierro a una tasa no inferior a 0,5mg/kg y día para compensar la cantidad de sobrecarga de hierro transfusional, y debería extraer el exceso de hierro cardíaco. Por último, los efectos tóxicos del fármaco deberían ser mínimos y fácilmente tratables.

Deferiprona Farmacología

La deferiprona o 1,2 dimetil-3-hidroxipirid-4-1 fue el primer quelante activo oral más estudiado para el tratamiento de la sobrecarga transfusional de hierro, y se introdujo hace 20 años en ensayos clínicos (v. tabla 2). La mayoría de los estudios han sido abiertos, no comparativos, con inclusión frecuente de pacientes con antecedentes de quelación inadecuada del hierro, pero se han publicado algunos ensayos randomizados que comparan la deferiprona con la desferroxamina. Existe una gran cantidad de datos sobre la seguridad y eficacia de este fármaco, pero su uso todavía suscita una gran controversia. En la Unión Europea su uso está autorizado en pacientes en los que la desferroxamina no es adecuada o está contraindicada, pero en Estados Unidos no ha sido autorizado y actualmente sólo está disponible para un número limitado de pacientes a través de ensayos de investigación o programas especiales de acceso al mismo.

La deferiprona es un quelante bidentado que forma un complejo quelante:hierro 3:1. Dada su corta vida media de 1,5 a 2,5 horas 49,50, se dosifica, por lo general, 3 veces al día, aunque se han investigado pautas de 2 o 4 veces al día 51. La dosis diaria habitual es de 75mg/kg y día, pero se han estudiado dosis más altas 51. La deferiprona induce la excreción de hierro casi exclusivamente por orina, con una mínima eliminación por vía fecal 52,53.

Eficacia

La excreción urinaria de hierro con la deferiprona a 75mg/kg es comparable a la inducida por la desferroxamina a 50mg/kg 52,53. Dado que la desferroxamina induce una excreción fecal de hierro, en estas dosis, la excreción total de hierro con la deferiprona es aproximadamente un 60% de la obtenida con la desferroxamina 52. En un estudio, la excreción urinaria media de hierro con la deferiprona a 75mg/kg fue de 0,48mg/kg, nivel que indica el mantenimiento o la disminución del depósito de hierro en la mayoría de los pacientes 52. Sin embargo, entre los pacientes existe una variabilidad significativa, por lo que no todos pueden alcanzar con esta dosis un balance de hierro negativo. Por ejemplo, en un estudio en el que se utilizó una dosis de 75mg/kg la excreción de hierro urinario osciló entre 11,2 y 74,9mg/día 54. En dosis más altas, 90 a 119mg/kg, la deferiprona ocasiona una mayor excreción de hierro urinario que puede beneficiar a pacientes que no responden bien en dosis más bajas 51,54,55.

Los estudios a corto plazo de la deferiprona suelen mostrar una reducción 51,56,57,58 o estabilización 59 de los niveles de ferritina sérica en un año o menos de tratamiento. De forma similar, estudios que valoran la respuesta a la deferiprona en períodos más largos de tratamiento, de tres a cuatro años, muestran una disminución 30,54,60,61 o estabilización 62,63 de los niveles medios de ferritina sérica. En otras patologías, como la drepanocitosis y la talasemia, se observan respuestas similares.

`En una pequeña parte de los pacientes los niveles de ferritina sérica aumentaron significativamente al recibir deferiprona por un período de tiempo largo 30,61,62,63. En un grupo de 151 pacientes italianos en tratamiento con deferiprona durante tres años o más, el 20% de los sujetos presentó durante el primer año de tratamiento un aumento de la ferritina sérica clínicamente significativo 61. En general, los pacientes con una ferritina basal más alta muestran una mayor reducción de la ferritina sérica que aquellos con unos niveles de ferritina antes del tratamiento más bajos. En un estudio multicéntrico a largo plazo, 84 pacientes recibieron deferiprona durante cuatro años en una dosis media de 73mg/kg. Los niveles medios de ferritina disminuyeron significativamente de 3.661 a 2.630μg/L en el grupo cuya ferritina basal se encontraba por encima de 2.500μg/L, mientras que permanecieron estables en el grupo con valores basales inferiores a esta cifra 63.

Las investigaciones sobre el efecto de la quelación con deferiprona en el hierro hepático han mostrado resultados desiguales 30,57,62,64,65. En un estudio de 21 pacientes que recibieron deferiprona (75mg/kg y día) la concentración de hierro media valorada por biopsia o SQUID disminuyó de 15 a 8,7mg/g de peso seco tras una media de 3,1 años de tratamiento 30. Ocho de diez pacientes con concentraciones iniciales de hierro hepático asociadas a alto riesgo de cardiotoxicidad (>15mg/g de peso seco) disminuyeron sus niveles por debajo de ese umbral con el tratamiento con deferiprona, y ningún paciente con concentraciones iniciales de hierro hepático más bajas subió por encima del mismo. En un seguimiento más largo, de 4,6 años de media a 18 pacientes, aunque hubo una reducción global de la concentración de hierro hepático por debajo del basal (16,5 a 12,1mg/g de peso seco, P=0,07), en siete pacientes la concentración de hierro hepático se mantuvo por encima de 15mg/g de peso seco hepático 65. En otro estudio de 20 pacientes que recibieron deferiprona (70mg/kg y día) durante un año o más, el contenido medio de hierro hepático aumentó de 16 a 21mg/g de peso seco, aunque este cambio no alcanzó una significación estadística 64. El contenido de hierro hepático disminuyó en siete pacientes, aumentó en 12 y permaneció igual en uno. Por consiguiente, los datos indican que en algunos enfermos la quelación con deferiprona (en dosis de 75mg/kg y día) no reduce la concentración de hierro hepática de manera efectiva.

Pocos ensayos clínicos randomizados han comparado la eficacia de la deferiprona directamente con la desferroxamina para tratar la sobrecarga de hierro. En un estudio de 144 pacientes randomizados para recibir deferiprona (75mg/kg y día) o desferroxamina (50mg/kg y día), la reducción de los niveles de ferritina sérica tras un año fue similar en ambos grupos 57. En un subgrupo de 36 pacientes a los que se realizó biopsia hepática al principio y al final del tratamiento, la reducción media de hierro hepático tampoco mostró una diferencia significativa en ambos grupos. En un estudio más reciente, 61 pacientes italianos y griegos fueron asignados de manera randomizada para recibir desferroxamina (50mg/kg y día durante 5 días a la semana) o deferiprona (75mg/kg y día inicialmente, con un incremento de la dosis hasta 100mg/kg y día) 66. Los cambios en los niveles de ferritina sérica y contenido de hierro hepático valorado por SQUID tras un año de tratamiento no mostraron diferencias significativas entre los dos grupos. Por el contrario, en un tercer estudio en el que 30 niños fueron asignados de manera randomizada a tres grupos para recibir desferroxamina (40mg/kg y día, 5 días a la semana), deferiprona (75mg/kg y día) o la combinación de deferiprona (75mg/kg y día) y desferroxamina (40mg/kg y día 2 veces a la semana), tras 6 meses de tratamiento los que recibieron sólo desferroxamina tuvieron una disminución significativa de la ferritina sérica, mientras que los otros dos grupos presentaron un ligero aumento de los niveles de ferritina 67.

El hecho de que algunos pacientes en tratamiento con deferiprona no disminuyan la ferritina sérica o la concentración de hierro hepático se explica por múltiples razones, como una mal cumplimiento del tratamiento, variabilidad en la velocidad de metabolización del fármaco o depósitos más altos de hierro transfusional. Los últimos dos problemas pueden solucionarse potencialmente aumentando la dosis de deferiprona. En un estudio, el aumento de la dosis diaria de deferiprona (de 75mg/kg a 83 a 100mg/kg) produjo una disminución de los niveles de ferritina sérica en nueve pacientes que tenían una mala quelación en dosis más bajas 55. Aunque en estudios pequeños no se ha encontrado un aumento significativo de los efectos tóxicos con las dosis más altas de deferiprona (hasta 100mg/kg y día) 66,68, se necesitan estudios más amplios para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo de dosis superiores a 75mg/kg y día.

Extracción del hierro hepático

Un cuerpo creciente de evidencia sostiene la teoría de que la deferiprona puede ser más efectiva que la desferroxamina para extraer el hierro del corazón y disminuir la cardiotoxicidad relacionada con este metal 66,69,70,71. En un estudio retrospectivo se compararon la T2* cardíaca y la función cardíaca en 15 pacientes con talasemia que llevaban mucho tiempo en tratamiento con deferiprona y 30 controles en tratamiento prolongado con desferroxamina 69. Los pacientes en tratamiento con la deferiprona tenían un hierro cardíaco significativamente inferior (mediana de la T2* 34ms frente a 11,4ms, P=0,02). Además, sólo el 27% de los enfermos en tratamiento con deferiprona tuvieron unos valores de T2* inferiores a 20ms, nivel asociado con exceso de hierro cardíaco, en comparación con el 67% de los que estaban en tratamiento con desferroxamina (P=0,025), a pesar de que los que recibían deferiprona tenían una concentración de hierro hepático significativamente superior. La fracción de eyección ventricular izquierda también fue significativamente superior en el grupo tratado con deferiprona. Además, en un estudio retrospectivo multicéntrico de pacientes con talasemia mayor se comparó el riesgo de complicaciones cardíacas (insuficiencia cardíaca o arritmia que precisan tratamiento farmacológico) entre 359 sujetos que sólo recibieron desferroxamina y 157 pacientes que recibieron deferiprona 70. Durante el tratamiento con desferroxamina, 52 pacientes (14,5%) tuvieron episodios cardíacos, entre ellos 10 muertes por causas cardíacas, mientras que ningún paciente en tratamiento con deferiprona presentó episodios cardíacos durante el tratamiento o en los 18 meses siguientes a la finalización del mismo.

Unos pocos ensayos prospectivos han comparado el efecto de la deferiprona frente a la desferroxamina en la extracción del hierro cardíaco y en la función cardíaca 57,66,72,73. Dos estudios que comparaban la deferiprona (75mg/kg y día) con la desferroxamina (50mg/kg y día, 5–6 días a la semana) no mostraron una diferencia significativa en la reducción del hierro cardíaco en ambos grupos tras un año de tratamiento 57,72. Sin embargo, un tercer estudio que utilizaba una dosis similar mostró tras tres años de tratamiento que los pacientes en tratamiento con deferiprona presentaban una reducción significativamente superior del hierro cardíaco y mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en relación a la desferroxamina 73.

Un ensayo clínico más reciente controlado, randomizado y multicéntrico comparó la deferiprona (dosis media 92mg/kg y día) con la desferroxamina (dosis media 35mg/kg y día, 7 días a la semana) en 61 pacientes con talasemia mayor y T2* cardíaco anormal (>20ms) 66. Se excluyeron los pacientes con una sobrecarga grave de hierro cardíaco, valores de T2* menores de 8ms, o fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 56%. Tras un año de tratamiento, los pacientes con deferiprona mejoraron significativamente los valores de T2* en comparación con los tratados con desferroxamina (27% frente a 13%, P=0,023). De manera similar, la eyección ventricular izquierda aumentó más en los tratados con deferiprona (3,1% frente a 0,3%, P=0,003).

Efectos adversos

El efecto secundario más grave asociado con la deferiprona es la agranulocitosis. En un estudio multicéntrico de 187 pacientes con talasemia mayor tratados con deferiprona en los que se realizó un hemograma semanal, la incidencia de agranulocitosis (neutrófilos absolutos<500×109/L) fue de 0,6 por 100 pacientes/año y la incidencia de neutropenia leve (neutrófilos absolutos de 500 a 1.500×109/L) fue de 5,4 por 100 pacientes/año 59. En el estudio más largo publicado hasta la fecha se notificaron tasas similares de agranulocitosis (0,4 por 100 pacientes/año) y neutropenia (2,1 por 100 pacientes/año) 61. La neutropenia es habitualmente reversible al terminar el tratamiento pero con frecuencia recurre si este se restituye 61,74. En la práctica clínica debe realizarse un hemograma al menos una vez a la semana y en todo proceso febril o infeccioso significativo, para monitorizar este efecto secundario potencialmente mortal. El tratamiento con la deferiprona puede no ser apropiado en pacientes con síndromes subyacentes de insuficiencia de la médula ósea como la anemia de Diamond-Blackfan, que es más proclive a desarrollar una agranulocitosis o neutropenia 75,76. De manera similar, debe actuarse con cautela al utilizar este fármaco junto a la hidroxiurea, interferón u otros fármacos que pueden ocasionar neutropenia.

Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal son efectos secundarios frecuentes de la deferiprona, y se presentaron en el 33% de los pacientes de un amplio estudio 63. Estos síntomas suelen darse en las primeras semanas de tratamiento y rara vez es preciso interrumpirlo 59,61. La artropatía con dolor o inflamación de las rodillas y otras articulaciones grandes es otra complicación frecuente y puede presentarse en una fase precoz o tardía del tratamiento 60,61,63. En un amplio estudio de 532 pacientes la prevalencia de esta complicación fue de sólo el 4% 61, pero otros estudios han notificado tasas más altas, de hasta un 38,5% 54,60,63. La artropatía es, por lo general, reversible al interrumpir el tratamiento 54,59. Una pequeña proporción de pacientes en tratamiento con deferiprona desarrollan niveles bajos de cinc plasmático, por lo que es aconsejable monitorizar periódicamente los niveles de cinc 54,59.

Se ha observado que los pacientes en tratamiento con deferiprona presentan un aumento de la alanino aminotransferasa sérica (ALT). Esta anomalía es con frecuencia transitoria y desaparece incluso si se continúa la administración del fármaco en dosis igual o inferior 60,61. Los pacientes con depósitos superiores de hierro 61 y aquellos con infección por hepatitis C 59,61 son más propensos a desarrollar una elevación de la ALT. Además, existe una preocupación creciente respecto a la posibilidad de que la fibrosis hepática aumente con el tratamiento con deferiprona 65. En un estudio retrospectivo, 5 de 14 pacientes en tratamiento con deferiprona desarrollaron una progresión de la fibrosis hepática en comparación con ninguno de 12 pacientes que recibían desferroxamina 65. Cuatro de los cinco pacientes que habían empeorado la fibrosis hepática también tenían anticuerpos frente a la hepatitis C en comparación con sólo dos de los nueve sujetos que no presentaron progresión alguna. Además, los pacientes en tratamiento con deferiprona tenían unas concentraciones basales de hierro hepático superiores al grupo que recibía desferroxamina. Dado que la hepatitis viral crónica y la sobrecarga de hierro pueden ocasionar una fibrosis hepática es difícil valorar la contribución de la deferiprona a la progresión de la fibrosis. Otros estudios no demuestran una fibrosis hepática significativa atribuible a la deferiprona 62,77,78. En el estudio más amplio realizado hasta la fecha no se observó una progresión significativa de la fibrosis en 56 pacientes (11 seronegativos para hepatitis C) a quienes se realizó una biopsia hepática antes y después del tratamiento con deferiprona con un intervalo medio de 3,1 años 78.

Tratamiento combinado de deferiprona y desferroxamina

Se han publicado varios estudios del uso conjunto de deferiprona con desferroxamina utilizando varias pautas posológicas 55,79,80. Esta estrategia permitiría espaciar la infusión de la desferroxamina, lo que mejoraría la cumplimentación terapéutica y evitaría la incapacidad potencial de la deferiprona en algunos pacientes para inducir una aclaración suficiente del hierro hepático. Además, el tratamiento combinado podría extraer el hierro cardíaco más rápidamente que con cada uno de los fármacos por separado, mejorando el tratamiento de los pacientes con enfermedad cardíaca relacionada con el hierro. Los estudios del balance del hierro muestran un efecto aditivo o posiblemente sinérgico cuando los dos fármacos se administran juntos; posiblemente porque la deferiprona, una molécula más pequeña, puede penetrar en las células cardíacas, fijar el hierro y transferirlo a la desferroxamina para la excreción del mismo 81,82. Los datos publicados de esta terapia conjunta han notificado una reducción significativa de los niveles séricos de ferritina 79,80 y en el depósito cardíaco de hierro medido por RM 80, y una mejoría significativa en la fracción de acortamiento ventricular izquierdo 79,80, sin efectos tóxicos inesperados.

Un ensayo clínico randomizado de reciente publicación, con placebo en el grupo control, que comparaba el uso de la desferroxamina sola o en combinación con deferiprona en el tratamiento de 65 pacientes con sobrecarga cardíaca de hierro leve a moderada (T2* cardíaca 8–20ms), confirmó el efecto beneficioso del tratamiento combinado en la extracción del hierro cardíaco 83. Tras 12 meses de tratamiento, los pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvieron una mejoría significativamente superior en el T2* cardíaco y en la fracción de eyección ventricular izquierda a la de aquellos que sólo recibieron desferroxamina.

Deferasirox Farmacología

El deferasirox (ICL670) es el primer quelante de hierro oral cuyo uso ha sido autorizado en Estados Unidos, y ha sido aprobado también en otros países (v. tabla 2). El deferasirox es un compuesto triazólico diseñado sobre la base de un modelo molecular computarizado 84. Se necesitan dos moléculas de deferasirox para fijar una molécula de hierro (quelante tridentado). El deferasirox posee una alta especificidad con el hierro y fija muy poco el cobre y al cinc. El fármaco se dispensa en forma de tabletas que se disuelven en agua o zumo, y su administración es preferible con el estómago vacío. El deferasirox tiene una absorción rápida, y alcanza el pico de niveles plasmáticos una a tres horas después de su administración. Con dosis repetidas, su vida media plasmática oscila entre 7 y 16 horas 29 y en dosis más altas es más prolongada 84. La larga vida media del fármaco justifica su administración una vez al día. El complejo deferasirox-hierro se excreta casi de forma exclusiva en heces, con una mínima excreción urinaria 84.

Eficacia

Un estudio de un tratamiento de corta duración en el que 24 pacientes adultos con talasemia y sobrecarga de hierro transfusional fueron tratados con deferasirox a 10, 20 o 40mg/kg y día durante 12 días, mostró que la excreción media de hierro aumentó linealmente en relación con la dosis del fármaco 85. La excreción media de hierro fue de 0,3mg/kg y día en dosis de 20mg/kg, y 0,5mg/kg y día con la dosis de 40mg/kg, lo que sugiere que estas dosis son suficientes al menos para mantener el balance de hierro en muchos pacientes que reciben transfusiones crónicas.

La seguridad y eficacia del deferasirox se ha investigado en varios ensayos de fase 2y en un estudio pivotal de fase 3. En un estudio inicial de fase 2, 71 pacientes adultos con talasemia fueron asignados de manera randomizada para recibir deferasirox (10mg/kg y día o 20mg/kg y día) o desferroxamina (40mg/kg durante 5 días a la semana) 29. A lo largo del estudio la dosis se aumentaba o disminuía si la concentración de hierro hepático estaba alta o baja, respectivamente. El deferasirox (20mg/kg) tuvo una eficacia similar a la desferroxamina; tras 48 semanas de tratamiento la concentración hepática de hierro medida por SQUID se redujo una media de 2,1 y 2mg/g de peso seco, respectivamente. En el grupo de deferasirox a 10mg/kg el hierro hepático tuvo una reducción mínima de 0,4mg/g de peso seco, y durante el curso del estudio a más de la mitad de los sujetos de este grupo la dosis tuvo que aumentarse a 20mg/kg. Un estudio de fase 2 de 40 niños con β-talasemia mayor con edades comprendidas entre los 2 y los 17 años tratados con deferasirox (10mg/kg y día) mostró que en la mayoría de los pacientes esta dosis es insuficiente para conseguir un balance de hierro negativo 28. En este estudio, la concentración de hierro medida por SQUID aumentó globalmente durante las 48 semanas de tratamiento, y este aumento fue proporcional a la cantidad de sobrecarga de hierro transfusional.

Un amplio ensayo clínico de fase 3 comparó la eficacia del deferasirox con la desferroxamina 15. En este estudio, 586 pacientes con β-talasemia mayor fueron asignados de manera randomizada para recibir deferasirox o desferroxamina, y el principal objetivo era el cambio de la concentración hepática de hierro medida por biopsia hepática (el SQUID se utilizó en el 16% de los pacientes). Más de la mitad de los enfermos tenían menos de 16 años, e incluso había un niño de 2 años. El algoritmo de la dosificación se basó en la concentración basal de hierro hepático: con deferasirox la dosis fue de 5 a 30mg/kg y día, y con desferroxamina, 20 a ≥50mg/kg, 5 días a la semana. A los pacientes con una concentración hepática basal de hierro más baja, asignados de manera randomizada al tratamiento con desferroxamina, se les permitió mantener la dosis de desferroxamina que tomaban antes del estudio, incluso si eran más altas que las recomendadas por el protocolo, por lo que en los dos grupos con concentraciones más bajas de hierro algunos pacientes recibieron dosis proporcionalmente más altas de desferroxamina que deferasirox. No se alcanzó el importante objetivo de no dar dosis más bajas de deferasirox en relación con la desferroxamina, probablemente por esta dosificación relativamente más baja del deferasirox en relación con la desferroxamina en los dos grupos de dosis más bajas. Sin embargo, esta situación no se dio en los grupos cuya dosis era 20- y 30-mg/kg. La reducción media de la concentración de hierro hepático durante el primer año de tratamiento con deferasirox a 20 o 30mg/kg fue de 5,3±8,0mg/g de peso seco, comparado con una reducción de 4,3mg±5,8mg/g de peso seco con la desferroxamina (P=0,367). Con el deferasirox a 20mg/kg, la concentración hepática de hierro se mantuvo relativamente estable durante un año, mientras que con 30mg/kg la concentración media de hierro hepático disminuyó. La tendencia de los niveles de ferritina sérica durante el estudio fue paralela a los cambios de la concentración hepática de hierro, alcanzando valores estables los que recibieron deferasirox a 20mg/kg, y disminución de los valores a 30mg/kg/dosis.

El estudio de fase 2 en pacientes con otras anemias dependientes de transfusiones ha demostrado resultados similares. En un estudio multicéntrico, 195 pacientes con drepanocitosis fueron asignados aleatoriamente para recibir deferasirox (10 a 30mg/kg y día) o desferroxamina (20 a ≥ 50mg/kg 5 días a la semana), determinándose la dosis en base al contenido de hierro hepático previo al tratamiento medido por SQUID 16. Más de la mitad de los pacientes estudiados eran menores de 16 años. Con el deferasirox se observó una disminución media de 3mg/g de peso seco en la concentración hepática de hierro tras un año de tratamiento, disminución similar a la observada con la desferroxamina (2,8mg/g de peso seco). De manera similar, en 184 pacientes de la fase 2 de un estudio con mielodisplasia, talasemia, anemia de Diamond-Blackfan y otras anemias raras dependientes de la transfusión que recibieron deferasirox a 20–30mg/kg y día durante un año, se observó una disminución general significativa de la concentración de hierro hepático medido por SQUID 86.

Análisis posteriores han mostrado que la respuesta al deferasirox depende de las necesidades transfusionales de cada caso en particular. La mayoría de los pacientes con un consumo de hierro transfusional bajo (<0,3mg/kg y día de media) una dosis de 20mg/kg de deferasirox fue efectiva para reducir la concentración de hierro, mientras que en más de la mitad de los pacientes con mayor captación de hierro (>0,5mg/kg y día) la dosis de 20mg/kg no redujo de manera efectiva el contenido de hierro hepático 87. Algunos pacientes con sobrecargas más altas de hierro no redujeron adecuadamente el hierro almacenado con dosis de 30mg/kg de deferasirox; por consiguiente, en estudios posteriores se está investigando el uso de dosis más altas, de hasta 40mg/kg. La dosis del deferasirox debe manejarse según el objetivo de mantener o disminuir los depósitos corporales de hierro, las necesidades de transfusión, y la tendencia de la ferritina y el contenido hepático de hierro durante el tratamiento.

Extracción del hierro cardíaco

Todavía no se conoce la habilidad del deferasirox para quelar el hierro cardíaco, y prevenir o revertir la enfermedad cardíaca. Sin embargo, los datos preliminares indican que el deferasirox puede ser efectivo en la extracción del hierro cardíaco. En cultivos de células musculares cardíacas, el deferasirox ha sido capaz de extraer el hierro intracelular y restablecer la contractilidad afectada por el hierro 88. De forma similar, en jerbos con sobrecarga de hierro, el deferasirox fue tan efectivo como la deferiprona para reducir el contenido de hierro del corazón 89. Además, en un estudio preliminar de 23 pacientes que recibieron deferasirox en dosis de 10 a 30mg/kg y día, el contenido de hierro cardíaco medido por el T2* de la RM mejoró desde una media de 18 a 23ms en 13 meses de tratamiento 90. Se necesitan estudios más amplios para confirmar el efecto del deferasirox en el hierro cardíaco y la enfermedad cardíaca.

Efectos adversos

El perfil tóxico del deferasirox es similar a través de los estadios de la enfermedad, y parece tolerable. Son frecuentes los trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos y dolor abdominal 15. Aunque estos síntomas suelen ser transitorios y proporcionales a la dosis, se ha tenido que suspender el tratamiento en algunos pacientes tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden estar relacionados con la intolerancia a la lactosa, ya que esta está presente en la elaboración del fármaco 16. En aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con deferasirox se ha notificado un exantema dérmico maculopapular difuso 15,16,28. El exantema mejora con frecuencia incluso sin suspender el tratamiento. Más de un tercio de los pacientes presenta una elevación leve de los niveles de creatinina, pocas veces por encima del rango normal 15,16. En algunos pacientes la creatinina disminuye hasta su nivel basal sin modificación de la dosis, mientras que en otros persisten niveles elevados o fluctuantes. También se ha notificado un aumento de las transaminasas hepáticas más de cinco veces sobre su nivel basal 15,16. En algunos pacientes esta situación es transitoria sin la suspensión del tratamiento, mientras que en otros los niveles descienden al suspender el tratamiento y aumentan al reintroducirlo, lo que indica una relación causa-efecto. Rara vez se ha notificado una insuficiencia hepática fulminante, con frecuencia en pacientes con comorbilidad. Se han notificado bajas tasas de cataratas u opacidades lenticulares y audiotoxicidad, similares a las de la desferroxamina 15,16. Hasta el momento, el uso del deferasirox se ha notificado en más de 350 pacientes pediátricos, y el perfil de toxicidad es similar al observado en los adultos 15,16,28,86,91. Además, no se ha encontrado alteración del crecimiento o del desarrollo sexual, aunque se necesita un seguimiento más largo para valorar de manera más completa esta complicación potencial. Con la administración del deferasirox no se ha observado agranulocitosis, y los raros casos notificados de neutropenia se cree que están relacionados con el trastorno hematológico subyacente y no con el fármaco.

Todavía no se dispone de datos sobre el tratamiento a largo plazo con el deferasirox, y efectos secundarios menos frecuentes pueden manifestarse sólo cuando se trate a un número mayor de pacientes durante un período de tiempo más largo. La continuación de estos estudios actualmente en marcha y la vigilancia farmacológica ayudarán a definir mejor la eficacia a largo plazo y el perfil de seguridad de este fármaco. Además, todavía no se ha estudiado el uso conjunto del deferasirox y otros quelantes, y antes de poder recomendar el tratamiento combinado en la practica clínica son necesarios estudios que evalúen la eficacia y seguridad de esta estrategia.

Otros quelantes orales en desarrollo

La deferitrina (GT56-252) es un quelante de hierro tridentado activo por vía oral. Se trata de un derivado de la desferritiocina, un quelante oral que ha mostrado una buena excreción del hierro en estudios de animales pero que presenta una gran toxicidad renal, por lo que su estructura para limitar este efecto tóxico 92. En un estudio de fase 1 se trató a 26 pacientes con talasemia con al menos una dosis de entre 3 y 15mg/kg de deferitrina 93. La vida media del fármaco fue de 2 a 4 horas en todas las dosis. Por consiguiente, la administración una vez al día de este fármaco no es adecuada. Hubo un efecto secundario grave: un paciente previamente diabético presentó un coma hipoglucémico presumiblemente no relacionado con la deferitrina. No se presentaron alteraciones en las pruebas de laboratorio o cambios en el electrocardiograma. Actualmente están en marcha las primeras fases de ensayos clínicos más amplios.

El piridoxal isonicotinoil hidrazona (PIH) es un quelante de hierro tridentado introducido en 1979. Los análogos de PIH administrados por vía oral a ratas con sobrecarga de hierro fueron entre 2,6 y 2,8 veces más efectivos que la desferroxamina para extraer hierro de miocitos cultivados 94. El uso conjunto de análogos de PIH y desferroxamina tiene un efecto sinérgico que indica que este fármaco puede desempeñar un papel en el futuro en los tratamientos combinados de quelación 94. Un estudio en el que se administraron 30mg/kg y día de PIH a pacientes con talasemia produjo una excreción media de hierro de sólo 0,12mg/kg y día, cifra inferior a la precisada para mantener un balance negativo de hierro en la mayoría de los pacientes que reciben transfusiones periódicas 95,96. Sin embargo, es posible que dosis más altas aumenten la eficacia. Se necesitan estudios más amplios para evaluar este potencial del fármaco.

Manejo del tratamiento con quelantes

Los niños con sobrecarga de hierro que precisan un tratamiento de quelación deben manejarse junto a un hematólogo experimentado. En los niños debe tenerse en cuenta de manera especial el efecto potencial adverso que ejerce el exceso de quelación en el crecimiento y desarrollo óseo, y este riesgo debe sopesarse con los riesgos del daño orgánico producidos por un acúmulo prolongado de hierro. Existen gran cantidad de medidas para determinar cuándo debe iniciarse el tratamiento de quelación, como un depósito de hierro transfusional mayor o igual a 120mL/kg, concentración de hierro en peso seco hepático de al menos 7mg/g 97 y niveles de ferritina sérica por encima de 1.000μg/L. Habitualmente, el tratamiento de quelación no se administra en niños menores de 2 años, y con frecuencia se pospone hasta al menos los 3 o 4 años de edad. En niños menores de cinco años se utilizan dosis más bajas para evitar los efectos tóxicos 97. Deben discutirse con el paciente y su familia las distintas opciones de quelación disponibles y sus efectos tóxicos. En niños se utilizan con frecuencia los quelantes orales como primera elección, dado que la administración subcutánea es dolorosa, lo que limita la cumplimentación terapéutica. Para monitorizar la eficacia del tratamiento y ajustar las dosis se miden la ferritina sérica seriada y el hierro hepático y cardíaco. Para monitorizar la toxicidad se realizan controles periódicos al paciente con medición del crecimiento auxológico y valoración del desarrollo puberal, pruebas específicas de laboratorio (v. tabla 2) y exploración anual oftalmológica y audiológica.

Resumen

Un tratamiento de quelación efectivo puede prevenir o revertir la toxicidad orgánica relacionada con la sobrecarga de hierro, aunque todavía existen complicaciones cardíacas y muerte prematura relacionadas sobre todo con la dificultad para la cumplimentación del tratamiento por vía parenteral. El uso de los quelantes orales puede obviar estas dificultades y mejorar la evolución del paciente. Dos fármacos de administración oral, la deferiprona y el deferasirox, han sido ampliamente estudiados y se utilizan en la práctica clínica en todo el mundo, aunque actualmente en Norteamérica sólo está autorizado el deferasirox como quelante oral. Se están estudiando otros fármacos nuevos de administración oral. Para diseñar las pautas individuales de quelación debe tenerse en cuenta la eficacia del quelante para extraer el hierro cardíaco y hepático, y sus efectos secundarios. Disponer de más opciones para el tratamiento de quelación, como el tratamiento combinado, mejoraría la eficacia clínica y atención al paciente.

Division of Hematology, The Children's Hospital of Philadelphia, 34th Street and Civic Center Boulevard, Children's Seashore House, 4th Floor, Hematology, Philadelphia, PA 19104 kwiatkowski@email.chop.edu

Bibliografía

1.Adams RJ, McKie VC, Hsu L, et al. Prevention of a first stroke by transfusions in children with sickle cell anemia and abnormal results on transcranial doppler ultrasonography. N Engl J Med. 1998; 339:5-11.
2.Lieu PT, Heiskala M, Peterson PA, et al. The roles of iron in health and disease. Mol Aspects Med. 2001; 22(1–2):1-87.
Medline
3.Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haematol. 2006; 28(2):75-83.
Medline
4.Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ, et al. Disrupted hepcidin regulation in HFE-associated haemochromatosis and the liver as a regulator of body iron homoeostasis. Lancet. 2003; 361(9358):669-73.
Medline
5.Wallace DF, Subramaniam V.N. Non-HFE haemochromatosis. World J Gastroenterol. 2007; 13(35):4690-8.
Medline
6.Breuer W, Hershko C, Cabantchik Z.I. The importance of non-transferrin bound iron in disorders of iron metabolism. Transfus Sci. 2000; 23:185-92.
Medline
7.Kushner JP, Porter JP, Olivieri N.F. Secondary iron overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001; 47-61.
8.Fung EB, Harmatz PR, Lee PD, et al. Increased prevalence of iron-overload associated endocrinopathy in thalassaemia versus sickle-cell disease. Br J Haematol. 2006; 135(4):574-82.
Medline
9.Wood JC, Tyszka M, Carson S, et al. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2004; 103(5):1934-6.
Medline
10.Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, et al. Survival and causes of death in thalassaemia major. Lancet. 1989; 2:27-30.
Medline
11.Jean G, Terzoli S, Mauri R, et al. Cirrhosis associated with multiple transfusions in thalassaemia. Arch Dis Child. 1984; 59(1):67-70.
Medline
12.Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Zonta L, et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr. 1985; 106:150-5.
Medline
13.Cunningham MJ, Macklin EA, Neufeld EJ, et al. Complications of beta-thalassemia major in North America. Blood. 2004; 104(1):34-9.
Medline
14.Brittenham GM, Cohen AR, McLaren CE, et al. Hepatic iron stores and plasma ferritin concentration in patients with sickle cell anemia and thalassemia major. Am J Hematol. 1993; 42:81-5.
Medline
15.Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. 2006; 107(9):3455-62.
Medline
16.Vichinsky E, Onyekwere O, Porter J, et al. A randomised comparison of deferasirox versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Br J Haematol. 2007; 136(3):501-8.
Medline
17.Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med. 1994; 331(9):574-8.
Medline
18.Telfer PT, Prestcott E, Holden S, et al. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br J Haematol. 2000; 110(4):971-7.
Medline
19.Files B, Brambilla D, Kutlar A, et al. Longitudinal changes in ferritin during chronic transfusion: a report from the Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP). J Pediatr Hematol Oncol. 2002; 24(4):284-90.
Medline
20.Pakbaz Z, Fischer R, Fung E, et al. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in transfusion independent thalassemia patients as compared to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients. Pediatr Blood Cancer. 2007; 49(3):329-32.
Medline
21.Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med. 2000; 343(5):327-31.
Medline
22.Olivieri NF, Brittenham G.M. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997; 89(3):739-61.
Medline
23.Olivieri N.F. The beta-thalassemias. N Engl J Med. 1999; 341(2):99-109.
Medline
24.Villeneuve JP, Bilodeau M, Lepage R, et al. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J Hepatol. 1996; 25(2):172-7.
Medline
25.Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J. 2001; 22(23):2171-9.
Medline
26.Anderson LJ, Westwood MA, Holden S, et al. Myocardial iron clearance during reversal of siderotic cardiomyopathy with intravenous desferrioxamine: a prospective study using T2* cardiovascular magnetic resonance. Br J Haematol. 2004; 127(3):348-55.
Medline
27.Brittenham GM, Farrell DE, Harris JW, et al. Magnetic-susceptibility measurement of human iron stores. N Engl J Med. 1982; 307(27):1671-5.
Medline
28.Galanello R, Piga A, Forni GL, et al. Phase II clinical evaluation of deferasirox, a once-daily oral chelating agent, in pediatric patients with beta-thalassemia major. Haematologica. 2006; 91(10):1343-51.
Medline
29.Piga A, Galanello R, Forni GL, et al. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica. 2006; 91(7):873-80.
Medline
30.Olivieri NF, Brittenham GM, Matsui D, et al. Iron-chelation therapy with oral deferiprone in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1995; 332(14):918-22.
Medline
31.Brittenham GM, Badman D.G. Noninvasive measurement of iron: report of an NIDDK workshop. Blood. 2003; 101(1):15-9.
Medline
32.St. Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105(2):855-61.
Medline
33.Westwood MA, Wonke B, Maceira AM, et al. Left ventricular diastolic function compared with T2* cardiovascular magnetic resonance for early detection of myocardial iron overload in thalassemia major. J Magn Reson Imaging. 2005; 22(2):229-33.
Medline
34.Wood J.C. Magnetic resonance imaging measurement of iron overload. Curr Opin Hematol. 2007; 14(3):183-90.
Medline
35.Clark PR, Chua-Anusorn W, St. Pierre T.G. Proton transverse relaxation rate (R2) images of iron-loaded liver tissue; mapping local tissue iron concentrations with MRI. Magnet Reson Med. 2003; 49:572-5.
36.Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005; 106(4):1460-5.
Medline
37.Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1994; 331(9):567-73.
Medline
38.Lee P, Mohammed N, Marshall L, et al. Intravenous infusion pharmacokinetics of desferrioxamine in thalassaemic patients. Drug Metab Disp. 1993; 21:640-4.
39.Pippard MJ, Letsky EA, Callender ST, et al. Prevention of iron loading in transfusion-dependent thalassaemia. Lancet. 1978; 1(8075):1178-81.
Medline
40.Barry M, Flynn DM, Letsky EA, et al. Long-term chelation therapy in thalassaemia major: effect on liver iron concentration, liver histology, and clinical progress. Br Med J. 1974; 2:16-20.
Medline
41.Wolfe L, Oliveri N, Sallan D, et al. Prevention of cardiac disease by sucutaneous deferoxamine in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1985; 312(25):1600-3.
Medline
42.Davis BA, Porter J.B. Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk beta-thalassemia. Blood. 2000; 95(4):1229-36.
Medline
43.Olivieri NF, Buncic JR, Chew E, et al. Visual and auditory neurotoxicity in patients receiving subcutaneous deferoxamine infusions. N Engl J Med. 1986; 314(14):869-73.
Medline
44.De Sanctis V, Pinamonti A, DiPalma A, et al. Growth and development in thalassemia major patients with severe bone lesions due to desferrioxamine. Eur J Pediatr. 1996; 155:368-72.
Medline
45.Porter JB, Jaswon MS, Huehns ER, et al. Desferrioxamine ototoxicity: evaluation of risk factors in thalassaemic patients and guidelines for safe dosage. Br J Haematol. 1989; 73(73):403-9.
Medline
46.Freedman MH, Grisaru D, Oliveri N, et al. Pulmonary syndrome in patients with thalassemia major receiving intravenous deferoxamine infusions. Am J Dis Child. 1990; 144:565-9.
Medline
47.Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, DeStefano P, et al. Survival and disease complications in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci. 1998; 850:227-31.
Medline
48.Ceci A, Baiardi P, Catapano M, et al. Risk factors for death in patients with beta-thalassemia major: results of a case-control study. Haematologica. 2006; 91(10):1420-1.
Medline
49.Al-Refaie FN, Sheppard LN, Nortey P, et al. Pharmacokinetics of the oral iron chelator deferiprone (L1) in patients with iron overload. Br J Haematol. 1995; 89(2):403-8.
Medline
50.Matsui D, Klein J, Hermann C. Relationship between the pharmacokinetics and iron excretion of the new oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-1 in patients with thalassemia. Clin Pharmacol Ther. 1991; 50:294-8.
Medline
51.Al-Refaie FN, Wonke B, Hoffbrand AV, et al. Efficacy and possible adverse effects of the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1) in thalassemia major. Blood. 1992; 80(3):593-9.
Medline
52.Collins AF, Fassos FF, Stobie S, et al. Iron-balance and dose-response studies of the oral iron chelator 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1) in iron-loaded patients with sickle cell disease. Blood. 1994; 83(8):2329-33.
Medline
53.Olivieri NF, Koren G, Hermann C, et al. Comparison of oral iron chelator L1 and desferrioxamine in iron-loaded patients. Lancet. 1990; 336(8726):1275-9.
Medline
54.Agarwal MB, Gupte SS, Viswanathan C, et al. Long-term assessment of efficacy and safety of L1, an oral iron chelator, in transfusion dependent thalassaemia: Indian trial. Br J Haematol. 1992; 82(2):460-6.
Medline
55.Wonke B, Wright C, Hoffbrand A.V. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine. Br J Haematol. 1998; 103(4):361-4.
Medline
56.Kersten MJ, Lange R, Smeets ME, et al. Long-term treatment of transfusional iron overload with the oral iron chelator deferiprone (L1): a Dutch multicenter trial. Ann Hematol. 1996; 73(5):247-52.
Medline
57.Maggio A, D'Amico G, Morabito A, et al. Deferiprone versus deferoxamine in patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis. 2002; 28(2):196-208.
Medline
58.Voskaridou E, Douskou M, Terpos E, et al. Deferiprone as an oral iron chelator in sickle cell disease. Ann Hematol. 2005; 84(7):434-40.
Medline
59.Cohen AR, Galanello R, Piga A, et al. Safety profile of the oral iron chelator deferiprone: a multicentre study. Br J Haematol. 2000; 108(2):305-12.
Medline
60.Al-Refaie FN, Hershko C, Hoffbrand AV, et al. Results of long-term deferiprone (L1) therapy: a report by the International Study Group on oral iron chelators. Br Haematol. 1995; 91(1):224-9.
61.Ceci A, Baiardi P, Felisi M, et al. The safety and effectiveness of deferiprone in a large-scale, 3-year study in Italian patients. Br J Haematol. 2002; 118(1):330-6.
Medline
62.Hoffbrand AV, Al-Refaie F, Davis B, et al. Long-term trial of deferiprone in 51 transfusion-dependent iron overloaded patients. Blood. 1998; 91(1):295-300.
Medline
63.Cohen AR, Galanello R, Piga A, et al. Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood. 2003; 102(5):1583-7.
Medline
64.Mazza P, Amurri B, Lazzari G, et al. Oral iron chelating therapy. A single center interim report on deferiprone (L1) in thalassemia. Haematologica. 1998; 83(6):496-501.
Medline
65.Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med. 1998; 339(7):417-23.
Medline
66.Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood. 2006; 107(9):3738-44.
Medline
67.Gomber S, Saxena R, Madan N. Comparative efficacy of desferrioxamine, deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr. 2004; 41(1):21-7.
Medline
68.Taher A, Sheikh-Taha M, Sharara A, et al. Safety and effectiveness of 100 mg/kg/day deferiprone in patients with thalassemia major: a two-year study. Acta Haematol. 2005; 114(3):146-9.
Medline
69.Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, et al. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet. 2002; 360(9332):516-20.
Medline
70.Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, et al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine- or deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood. 2006; 107(9):3733-7.
Medline
71.Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, et al. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major: a retrospective analysis. Haematologica. 2003; 88(5):489-96.
Medline
72.Galia M, Midiri M, Bartolotta V, et al. Potential myocardial iron content evaluation by magnetic resonance imaging in thalassemia major patients treated with Deferoxamine or Deferiprone during a randomized multicenter prospective clinical study. Hemoglobin. 2003; 27(2):63-76.
Medline
73.Peng CT, Chow KC, Chen JH, et al. Safety monitoring of cardiac and hepatic systems in beta-thalassemia patients with chelating treatment in Taiwan. Eur J Haematol. 2003; 70(6):392-7.
Medline
74.Al-Refaie FN, Wonke B, Hoffbrand A.V. Deferiprone-associated myelotoxicity. Eur J Haematol. 1994; 53(5):298-301.
Medline
75.Henter JI, Karlen J. Fatal agranulocytosis after deferiprone therapy in a child with Diamond-Blackfan anemia. Blood. 2007; 109(12):5157-9.
Medline
76.Hoffbrand AV, Bartlett AN, Veys PA, et al. Agranulocytosis and thrombocytopenia in patient with Blackfan-Diamond anaemia during oral chelator trial. Lancet. 1989; 2(8660):457.
Medline
77.Tondury P, Zimmerman A, Nielsen P, et al. Liver iron and fibrosis during long-term treatment with deferiprone in Swiss thalassaemic patients. Br J Haematol. 1998; 101(3):413-5.
Medline
78.Wanless IR, Sweeney G, Dhillon AP, et al. Lack of progressive hepatic fibrosis during long-term therapy with deferiprone in subjects with transfusion-dependent beta-thalassemia. Blood. 2002; 100(5):1566-9.
Medline
79.Origa R, Bina P, Agus A, et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica. 2005; 90(10):1309-14.
Medline
80.Kattamis A, Ladis V, Berdousi H, et al. Iron chelation treatment with combined therapy with deferiprone and deferioxamine: a 12-month trial. Blood Cells Mol Dis. 2006; 36(1):21-5.
Medline
81.Breuer W, Ermers M.J.J, Pootrakul P, et al. Desferrioxamine-chelatable iron, a component of serum non-transferrin-bound iron, used for assessing chelation therapy. Blood. 2001; 97(3):792-8.
Medline
82.Link G, Konijn AM, Breuer W, et al. Exploring the “iron shuttle” hypothesis in chelation therapy: effects of combined deferoxamine and deferiprone treatment in hypertransfused rats with labeled iron stores and in iron-loaded rat heart cells in culture. J Lab Clin Med. 2001; 138(2):130-8.
Medline
83.Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation. 2007; 115(14):1876-84.
Medline
84.Galanello R, Piga A, Alberti D, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active iron-chelating agent in patients with transfusion-dependent iron overload due to beta-thalassemia. J Clin Pharmacol. 2003; 43(6):565-72.
Medline
85.Nisbet-Brown E, Olivieri NF, Giardina PJ, et al. Effectiveness and safety of ICL670 in iron-loaded patients with thalassaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet. 2003; 361(9369):1597-602.
Medline
86.Porter J, Galanello R, Saglio G, et al. Relative response of patients with myelodysplastic syndromes and other transfusion-dependent anaemias to deferasirox (ICL670): a 1-year prospective study. Eur J Haematol. 2008; 80(2):168-76.
Medline
87.Cohen AR, Glimm E, Porter J.B. Effect of transfusional iron intake on response to chelation therapy in beta-thalassemia major. Blood. 2008; 111(2):583-7.
Medline
88.Glickstein H, El RB, Link G, et al. Action of chelators in iron-loaded cardiac cells: Accessibility to intracellular labile iron and functional consequences. Blood. 2006; 108(9):3195-203.
Medline
89.Wood JC, Otto-Duessel M, Gonzalez I, et al. Deferasirox and deferiprone remove cardiac iron in the iron-overloaded gerbil. Transl Res. 2006; 148(5):272-80.
Medline
90.Porter JB, Tanner MA, Pennell DJ, et al. Improved myocardial T2* in transfusion dependent anemias receiving ICL670 (deferasirox). Blood. 2005; 106(11):1003a.
91.Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Prospective evaluation of patient-reported outcomes during treatment with deferasirox or deferoxamine for iron overload in patients with beta-thalassemia. Clin Ther. 2007; 29(5):909-17.
Medline
92.Barton J.C. Drug evaluation: Deferitrin for iron overload disorders. IDrugs. 2007; 10(7):480-90.
Medline
93.Donovan JM, Yardumian A, Gunawardena KA, et al. The safety and pharmacokinetics of deferitrin, a novel orally available iron chelator. Blood. 2004; 104(11):146a.
94.Link G, Ponka P, Konijn AM, et al. Effects of combined chelation treatment with pyridoxal isonicotinoyl hydrazone analogs and deferoxamine in hypertransfused rats and in iron-loaded rat heart cells. Blood. 2003; 101(10):4172-9.
Medline
95.Brittenham G.M. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone: an effective iron-chelator after oral administration. Semin Hematol. 1990; 27(2):112-6.
Medline
96.Cohen AR, Galanello R, Pennell DJ, et al. Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004; 14-34.
97.Vichinsky E. Consensus document for transfusion-related iron overload. Semin Hematol. 2001; 38(Suppl 1):2-4.
Medline