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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2016

Cir Esp 2017;95:83-8 - DOI: 10.1016/j.ciresp.2016.12.006
Original
Tumores neuroendocrinos no funcionantes de páncreas incidentales de pequeño tamaño: Resultados de una serie con manejo no quirúrgico
Nonfunctioning, small, incidental pancreatic neuroendocrine tumors: Results of a nonoperative approach cohort
Catalina Uribe Galeanoa, Joan Fabregat Prousa,, , Juli Busquets Barenysa, Nuria Pelaez Serraa, Lluís Secanella Medayoa, Emilio Ramos Rubioa, Sandra Ruiz Osunab, Carlos Villabona Arteroc
a Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática y Trasplante Hepático, Hospital Universitario de Bellvitge, L??Hospitalet de Llobregat (Barcelona), España
b Servicio de Radiología. Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona), España
c Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona), España
Recibido 21 septiembre 2016, Aceptado 15 diciembre 2016
Resumen
Objetivo

La disponibilidad de nuevas técnicas de imagen ha condicionado un incremento en el diagnóstico incidental de pequeños tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionantes (TNP-NF). El mejor tratamiento de estos tumores es controvertido: algunos autores aconsejan una actitud conservadora en casos seleccionados. Nuestro objetivo es analizar la evolución de TNP-NF incidentales de pequeño tamaño, tratados con seguimiento clínico sin cirugía.

Métodos

Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos prospectiva de pacientes diagnosticados incidentalmente de TNP-NF desde noviembre de 2007 hasta septiembre de 2015. Incluimos aquellos con TNP-NF2cm y asintomáticos. El diagnóstico se realizó mediante pruebas de imagen, indicando ecoendoscopia-punción en caso de dudas diagnósticas. El seguimiento se hizo en nuestro centro, con registro de cambios clínicos y radiológicos.

Resultados

Incluimos a 24 pacientes con una mediana de edad de 70 años y distribución similar en cuanto al sexo. El diagnóstico se realizó mediante tomografía computarizada multidetector, resonancia nuclear magnética y gammagrafía con octreótide. Los tumores se localizaban principalmente en cabeza y cuello (46%), con un tamaño medio de 11,5±3,55mm al diagnóstico (5-19mm). En 2 casos se asoció ecoendoscopia-punción (8%), confirmando el diagnóstico de TNP de bajo grado con Ki67<5%. La mediana de seguimiento fue de 39 meses (7-100). El 79% (19) mantuvieron el mismo tamaño. El 21% (5) aumentó su tamaño con una media de 2,6±2mm (1-6). En ningún caso hubo progresión de enfermedad.

Conclusión

En pacientes seleccionados, el manejo no quirúrgico de TNP-NF, asintomáticos y ≤2cm es una opción a tener en cuenta. Son necesarios estudios con mayor número de pacientes y un seguimiento mayor para validar esta opción conservadora.

Abstract
Objective

The availability of new imaging techniques has conditioned an increase in the incidental diagnosis of small nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors (PNET-NF). The best treatment is controversial, some authors advise a conservative approach in selected cases. Our aim is to analyze the evolution of incidental, small size PNET-NF, treated with clinical follow-up without surgery.

Methods

We performed a retrospective analysis of a prospective database of patients diagnosed incidentally with PNET-NF since November 2007 to September 2015. We include those with PNET-NF ≤2cm and asymptomatic. The diagnosis was performed using imaging tests indicating endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in case of doubts in the diagnosis. The follow-up was performed at our center, registering clinical and/or radiological changes.

Results

We included 24 patients with a median age of 70 years, and a similar distribution in terms of sex. The diagnosis was made through computed tomography multidetector or magnetic resonance imaging and octreotide scan. The tumors were located mainly in the head and neck (46%), with a mean size of 11,5±3,55mm at diagnosis (5-19mm). In 2 cases endoscopic ultrasound fine needle aspiration was used (8%), confirming the diagnosis of low-grade PNET with Ki67<5%. The median follow-up was 39 months (7-100). In 19 patients (79%) they remained the same size, 21% (5) increased its size with a mean of 2,6±2mm (1-6). No cases had progression of disease.

Conclusion

In selected patients, non-surgical management of PNET-NF is an option to consider, when they are asymptomatic and ≤2cm. Larger studies with more patients and more time of follow-up are needed to validate this non-operative approach.

Palabras clave
Tumor neuroendocrino de páncreas, No funcionante, Incidental, Tamaño tumoral
Keywords
Pancreatic neuroendocrine tumors, Non-functional, Incidental, Tumor size
Introducción

Los tumores neuroendocrinos del páncreas (TNP) son un tipo de tumor poco frecuente, con una incidencia de 2,62 casos por millón de habitantes1, lo que representa el 2% de todas las neoplasias pancreáticas2. Los TNP son un grupo heterogéneo de neoplasias que pueden producir diferentes síndromes clínicos según el tipo de secreción hormonal (funcionantes) o no producir síndromes clínicos y manifestarse clínicamente por compresión local e invasión a órganos adyacentes o a distancia (no funcionantes). Con el amplio uso de nuevas y mejores técnicas diagnósticas por imagen, la prevalencia de los TNP-NF no funcionantes ≤2cm ha aumentado más del 700% en los últimos 20 años, según la base de datos del National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del Instituto Nacional de Cáncer de EE. UU. (NHI)3–5. Cerca del 90% de los TNP son no funcionantes2. Se pueden manifestar a cualquier edad, con un aumento de su incidencia en mayores de 45 años, un pico de presentación entre los 70-80 años y con ligera predominancia del sexo masculino5. La mayoría son esporádicos o pueden estar asociados a síndromes hereditarios6.

Los TNP son clasificados histológicamente según las guías del 2010 de la Organización Mundial de la Salud (WHO) y la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), en 3grados: G1, G2 y G3. G1 y G2 son neoplasias bien diferenciadas y G3, el carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado7.

La mayoría de los TNP-NF diagnosticados de forma incidental son bien diferenciados, y específicamente en los ≤2cm, solo el 6% son malignos8. Este grupo de pacientes tienen mejor supervivencia a largo plazo que aquellos pacientes sintomáticos9.

El tratamiento de elección de los TNP-NF es la resección quirúrgica: es el único tratamiento curativo en la mayoría de los casos, con un impacto significativo en términos de supervivencia10,11. Un estudio del Hospital General de Massachussets reporta que incluso TNP-NF de pequeño tamaño pueden a veces mostrar comportamiento agresivo y deben ser resecados12; sin embargo, no está clara la historia natural de los TNP-NF incidentales. Por el contrario, otro estudio encuentra que hay una estricta correlación entre el tamaño tumoral y el riesgo de malignidad8, y la conocida morbimortalidad sustancial de las pancreatectomías podría favorecer un tratamiento menos agresivo, incluso el seguimiento clínico radiológico13.

Debido al aumento en la incidencia de los TNP-NF<2cm de diagnóstico incidental, existe controversia en cuanto al tratamiento óptimo en estos pacientes. Pocos estudios han enfocado el manejo en estos casos, y no hay alto nivel de evidencia que demuestre el efecto positivo de la cirugía en cuanto a supervivencia. Algunos estudios proponen un seguimiento clínico y radiológico, como alternativa en casos seleccionados con tumores de pequeño tamaño asintomáticos, debido a su bajo potencial de malignidad y progresión8,13–16.

El objetivo de este estudio es analizar la evolución de TNP-NF diagnosticados de forma incidental, de pequeño tamaño, sometidos a seguimiento clínico sin cirugía, en términos de supervivencia, progresión o aparición de metástasis.

Métodos

Realizamos un análisis retrospectivo de una base de datos prospectiva de pacientes diagnosticados de forma incidental de TNP-NF desde noviembre de 2007 hasta septiembre de 2015, en la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática del Hospital Universitario de Bellvitge. El diagnóstico fue hecho por medio de tomografía computarizada multidetector (TCMD) o resonancia magnética nuclear (RMN). Característicamente son lesiones bien circunscritas, que muestran hipercaptación del contraste en fase arterial o venosa en el TCMD; hipointensas en secuencias T1 e hiperintensas en secuencias T2 con captación de contraste en fases arterial o portal, de forma homogénea en la RMN17,18. Se realizó gammagrafía con octreótide para su confirmación, y se reservó la ecoendoscopia con punción para casos de dudas diagnósticas.

Todos los pacientes diagnosticados de TNP fueron evaluados en conjunto por miembros de la Unidad de Cirugía y Radiología Hepatobiliopancreática. Por último, todos los pacientes fueron valorados por un endocrinólogo de nuestro centro, con descarte de funcionalismo tras la anamnesis y determinación de niveles hormonales.

Los criterios de inclusión fueron: 1) diagnóstico incidental de TNP; 2) tumores no funcionantes, es decir, con ausencia de síntomas por hipersecreción hormonal; 3) tumores <2cm al diagnóstico; 4) esporádicos; 5) pacientes que aceptaban actitud conservadora.

Criterios de exclusión: se descartaron pacientes con tumores que presentaban cualquiera de los siguientes: 1) signos de invasión local como obstrucción ductal, invasión vascular y estructuras adyacentes; 2) presencia de metástasis a distancia; 3) tumores mal diferenciados en los casos en los que se realizó ecoendoscopia con punción; 4) dudas diagnósticas.

Se realizó seguimiento a todos los pacientes con la misma prueba de imagen cada 6 meses durante 2años, y posteriormente cada año19,20. Se registraron cambios clínicos, en el tamaño tumoral, signos de invasión local o a distancia en una base de datos con Microsoft Office Access® y Microsoft Office Excel®. Los datos del seguimiento fueron calculados según fecha de última prueba de imagen o valoración clínica en consultas externas. El seguimiento se cerró en abril del 2016. Se realizó un análisis estadístico descriptivo de los resultados.

Resultados

Se incluyó a un total de 24 pacientes que reunían los criterios de inclusión y aceptaban el seguimiento clínico-radiológico tras recibir información de los riesgos de la resección quirúrgica y sobre el riesgo de malignidad.

La mediana de edad al diagnóstico fue de 70 años (rango 43-89 años). El 54% (13 pacientes) fueron mujeres. La mayoría de los tumores se localizaban en cabeza y cuello (n=11, 46%). La media del tamaño del tumor al diagnóstico fue de 11,5±3,55mm (rango: 5-19) en la mayoría (87,5%) el tamaño tumoral era menor de 15mm; en 3pacientes (12,5%) el tamaño era de 17, 18 y 19mm (tabla 1).

Tabla 1.

Características de los pacientes

Número de pacientes  24 
Edad media en años  69 (43-89) 
Sexo n (%)
Hombres  11 (46) 
Mujeres  13 (54) 
Tamaño inicial en mm, media (rango)  11,5±3,55 (5-19) 
Tiempo de seguimiento en meses, mediana (rango)  39 (7-100) 
Tamaño final en mm, media (rango)  10,8±4,7 (5-25) 
Aumento de tamaño n (%)  5 (20) 
Media del aumento en mm (rango)  2,6±2 (0-6) 
Igual o menor tamaño n (%)  19 (80) 

Todos los tumores fueron diagnosticados de forma incidental, con confirmación del diagnóstico mediante TC (fig. 1), RNM o gammagrafía con octreótide. Se realizó ecoendoscopia con punción en 2 pacientes (8%) por dudas diagnósticas, y en ambos se confirmó el diagnóstico de TNP, con bajo grado histológico y un Ki67<5%.

Figura 1.
(0.1MB).

Lesión sólida, de 16×19 mm en el istmo del páncreas (flecha), marcadamente hipervascular en fase arterial, compatible con tumor neuroendocrino.

La mediana de seguimiento fue de 39 meses (7-100). En 5 pacientes (20%), el tumor aumentó de tamaño, con una media de aumento de 2,6±2mm. Se estimó una media de crecimiento por año de 0,58mm. En el 80% restante (19 pacientes), el tumor no aumentó de tamaño.

Al final del seguimiento, la media del tamaño tumoral era de 10,8±4,77mm (rango: 5-25): el tumor con tamaño de 25mm fue el de mayor aumento (tabla 1). Durante el seguimiento ningún paciente presentó progresión de enfermedad, invasión local ni a distancia y todos permanecieron asintomáticos, por lo que se decidió no realizar resección quirúrgica en ningún caso. En el caso del paciente con mayor aumento tumoral (de 19 a 25mm), se desestimó el tratamiento quirúrgico por múltiples comorbilidades.

Discusión

En una de las primeras series sobre este tipo de tumores, Bettini et al.8 demostraron una estricta correlación entre el tamaño del tumor y su malignidad en pacientes con TNP-NF resecados. En una serie de 177 pacientes resecados, encontraron que entre los 51 pacientes con tumores diagnosticados incidentalmente y con <2cm de diámetro, solo el 6% fueron malignos y ningún paciente murió por la enfermedad. Los autores valoran que el riesgo de muerte relacionado con el tumor es comparable al riesgo de mortalidad de la resección pancreática. La indicación quirúrgica debe ser equilibrada con las complicaciones postoperatorias y a largo plazo de las resecciones pancreáticas. Aún en centros de excelencia, las resecciones pancreáticas se asocian en el postoperatorio con una elevada morbilidad y una mortalidad que oscila entre el 0 y el 5%14,16,21,22. La insuficiencia endocrina y exocrina secundaria a la resección y otras complicaciones a largo plazo (estenosis hepaticoyeyunostomía, hernias incisionales, diarrea, etc.) impactan en la calidad de vida de estos pacientes21,22.

Diferentes estudios han demostrado que los TNP son usualmente de crecimiento lento, lo cual conlleva un mejor pronóstico10,23,24. El tratamiento mediante resección quirúrgica ha sido el tratamiento estándar10; sin embargo, el tratamiento es controvertido en los TNP-NF diagnosticados de forma incidental y de pequeño tamaño4,8,25. La conducta expectante en los TNP-NF ha sido el tratamiento recomendado en aquellos pacientes con síndromes hereditarios tales como MEN-1, von Hippel-Lindau y neurofibromatosis. La experiencia nos muestra las bajas tasas de progresión o de metástasis en diferentes series de pacientes con MEN-1 y tumores pancreáticos <2cm de diámetro y con el síndrome de von Hippel-Lindau y tumores pancreáticos <3cm de diámetro7,26,27.

Estudios recientes en TNP-NF esporádicos también apoyan una actitud expectante en casos seleccionados, aunque el umbral de tamaño para indicar la resección es controvertido8,16,19,28–31. Algunos estudios han evidenciado que, en pacientes con TNP-NF resecados, el tamaño <2cm se asocia a una muy baja probabilidad de metástasis ganglionares y de presentar un carcinoma neuroendocrino G38,14,24,25. En una serie reciente, Lee et al.14 de la Clínica Mayo, retrospectivamente analizaron a 77 pacientes diagnosticados de TNP-NF inferiores a 4cm de diámetro, esporádicos, asintomáticos y sin ningún signo radiológico de invasión local o metástasis y que siguieron una conducta expectante no quirúrgica. Con un diámetro mediano del tumor de 1,0cm (0,3-3,2) y un seguimiento medio de 45 meses (3-153), no se objetivó ningún cambio significativo en el tamaño del tumor ni tampoco progresión de la enfermedad o mortalidad relacionada. Gaujoux et al.16, también en un estudio observacional sobre la historia natural de TNP-NF <2cm, esporádicos y asintomáticos, con un seguimiento mediano de 34 meses (24-52) no observaron metástasis linfáticas ni a distancia de la enfermedad en ninguno de los 46 pacientes controlados. Solo en 6pacientes (13%) se observó un crecimiento del 20% de su tamaño inicial. Finalmente fueron intervenidos 8pacientes (17%) tras un seguimiento mediano de 41 meses y los tumores resecados fueron grado 1, estadios T1 (7 pacientes), T2 (un paciente) de la ENETS7, sin evidenciarse metástasis ganglionar, ni invasión vascular, ni peripancreática en ningún caso. El presente estudio nos muestra, de la misma manera, que de los 24 pacientes con TNP-NF asintomáticos y <2cm, con un seguimiento mediano de 39 meses, ninguno presentó progresión significativa de la enfermedad ni mortalidad relacionada con el tumor.

Contrariamente, diferentes estudios han demostrado un comportamiento agresivo, y con metástasis ganglionares en TNEP-NF de <2cm, en un 5% de los casos3,28. Si bien en estos trabajos no se informa de la presencia o ausencia de sintomatología, aun siendo este un factor pronóstico importante4. Además del tamaño, el grado tumoral y la diferenciación son otras variables que se asocian al comportamiento biológico y la supervivencia de los TNP. Por ello, la práctica de una punción con aguja fina guiada por ecoendoscopia permitirá una evaluación citológica de la diferenciación celular y del índice de Ki67 del tumor que nos ayudará en la selección de los candidatos32.

Hay varias limitaciones en nuestro estudio. La muestra de 24 pacientes es pequeña y se realiza un seguimiento prospectivo corto sin grupo de comparación. Otra de las limitaciones es la falta de confirmación histológica, que si bien no es mandatoria en todos los pacientes, ayudaría en la selección de los pacientes que se beneficiarían de seguimiento clínico sin cirugía. Son necesarios estudios con mayor número de pacientes, multicéntricos y con un seguimiento mayor para validar esta opción conservadora.

En conclusión, nuestro estudio muestra que, en casos seleccionados, el manejo no quirúrgico de TNP-NF, asintomáticos y <2cm es una opción segura para valorar como estrategia terapéutica. La historia natural de estas lesiones ha sido poco estudiada y, si se puede demostrar un comportamiento no agresivo a largo plazo, deberá considerarse el balance riesgo-beneficio del manejo no operatorio29. Diferentes guías clínicas de consenso muy actualizadas (NCCN, ENETS, Canadian National Expert Group)27,33,34. incorporan en su algoritmo terapéutico la posibilidad de una actitud expectante en TNP-NF<2cm y asintomáticos. Otros factores importantes que valorar son la edad, la opinión y las comorbilidades del paciente, así como la localización del tumor. Algunos grupos recomiendan indicar intervención quirúrgica durante el seguimiento cuando el aumento en el tamaño tumoral es relevante (>20% o >5mm)16,20. Se recomienda un seguimiento inicial mediante técnicas de imagen cada 6 meses a fin de valorar la estabilidad de la lesión y, una vez confirmada la estabilidad de la lesión, realizar un seguimiento anual35.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Este trabajo se presentó como comunicación oral en el X Congrés Català de Cirurgia, celebrado el 15 y el 16 de octubre de 2015 en Barcelona (España), con referencia VPV184905838128, y como póster en el XXV Congrés de la Societat Catalana de Digestologia, celebrado del 28 al 30 de enero de 2016 en Reus (España).

Autor para correspondencia. (Joan Fabregat Prous jfabregat@bellvitgehospital.cat)
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