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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2017

Cir Cir 2017;85:504-9 - DOI: 10.1016/j.circir.2016.11.016
ARTÍCULO ORIGINAL
Evaluación por inmunohistoquímica de la expresión del HER2 en cáncer gástrico. Estudio clínico-patológico de 93 casos
Immunohistochemical assessment of HER2 expression in gastric cancer. A clinicopathologic study of 93 cases
Isabel Alvarado-Cabreroa,, , Sara Gil-Hernándezb, Ana Ruelas-Pereac, Diego Villaverde-Rodríguezc, José Roberto Montes-Ochoac, Rafael Medrano-Guzmánd
a Departamento de Anatomía Patológica, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México
b Departamento de Anatomía Patológica, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
c Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México
d Servicio de Sarcomas y Tubo Digestivo Alto, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México
Recibido 15 septiembre 2016, Aceptado 29 noviembre 2016
Resumen
Antecedentes

El cáncer gástrico ocupa en México el tercer lugar en incidencia tanto en hombres como en mujeres. La mayoría de los pacientes se presentan clínicamente con una enfermedad avanzada y pocas opciones de tratamiento. La sobreexpresión del HER2 se asocia con mal pronóstico, por lo que su evaluación con inmunohistoquímica se propone como un método de rutina que puede ayudar a seleccionar a pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con trastuzumab.

Objetivos

Determinar la frecuencia de la sobreexpresión del HER2 en pacientes con cáncer gástrico tratados en el Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI y su asociación con otros factores histopatológicos.

Material y métodos

Se incluyó en el estudio a todos los pacientes con cáncer gástrico operados entre el 12 de marzo de 2006 y el 31 de agosto de 2011. Se revisaron las laminillas originales para confirmar el diagnóstico y la evaluación del HER2 se hizo mediante inmunohistoquímica. Se utilizó el método de Hoffman para valorar la expresión del HER2. Los datos clínicos se obtuvieron de los expedientes de cada paciente.

Resultados

Se incluyó en el estudio a 93 pacientes, 43 hombres (46.2%) y 50 (53.7%) mujeres. La mediana de edad fue de 64 años. El HER2 fue positivo en 6 pacientes (6.45%) y se observó con mayor frecuencia en tumores localizados en estómago proximal y en carcinomas de alto grado. No se observaron diferencias entre la sobreexpresión de HER2 y edad, género o tipo histológico.

Conclusión

Alrededor de un 7% de los pacientes con cáncer gástrico fueron HER2 positivos en nuestro estudio.

Abstract
Background

Gastric cancer in Mexico is ranked third in both males and females. Most patients present clinically with advanced disease and treatment options are sparse. HER2 overexpression in gastric cancer is related to poor outcome. Immunohistochemical testing for HER2 is becoming the standard of care for guiding adjuvant treatment of gastric cancer with trastuzumab.

Objectives

To determine the frequency of HER2 overexpression in patients with gastric cancer in the Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional, Siglo XXI and its association with other histopathological findings.

Material and methods

Patients with gastric cancer who underwent surgery between March 12, 2006-August 31, 2011, were enrolled in this retrospective study. Diagnosis was confirmed by review of slides and immunohistochemistry with anti-HER2 antibody was performed. Scoring was done by Hoffman scoring system. Medical records were evaluated.

Results

Ninety-three patients were included in the study, with 43 (46.2%) male and 50 (53.7%) female patients. The median age was 64 years. HER2-positive tumours were identified in 6 patients (6.45%) and located most frequently in the proximal stomach. There was no difference in HER2 overexpression in relation to age, gender or histologic type.

Conclusion

In our study, about 7% of patients with gastric cancer were HER2-positive on immunohistochemistry.

Palabras clave
Cáncer gástrico, Adenocarcinoma, Expresión de HER2
Keywords
Gastric cancer, Adenocarcinoma, HER2 expression
Antecedentes

El cáncer gástrico es un problema de salud pública, ocupa el cuarto lugar en frecuencia y es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo1. Sánchez-Barriga reportó que, entre 2002 y 2010, murieron 69,107 pacientes por cáncer gástrico en México. En el año 2000, hubo 5,003 muertes por cáncer gástrico y en el 2012, 5,459 individuos fallecieron por esta enfermedad2.

La infección por Helicobacter pylori es el factor más importante en el desarrollo del cáncer gástrico distal esporádico3. Algunos pacientes con infección persistente por Helicobacter pylori desarrollan atrofia gástrica, seguida de metaplasia intestinal, la cual podría eventualmente evolucionar a displasia y adenocarcinoma4,5.

Otro agente infeccioso asociado con el cáncer gástrico es el virus de Epstein-Barr, el cual se encuentra en el 80% de las células neoplásicas y no en las células epiteliales normales de los adenocarcinomas gástricos ricos en estroma linfoide6. Alrededor del 10% del cáncer gástrico puede ocurrir dentro de una misma familia7. Finalmente los casos hereditarios representan del 1 al 3% de todos los cánceres gástricos8.

La mayoría de los pacientes con cáncer gástrico temprano son asintomáticos, por lo que el diagnóstico de la enfermedad se hace con mayor frecuencia en individuos con estadios avanzados9. Las opciones terapéuticas para el cáncer gástrico avanzado son pocas, por lo que la tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor del 20%10.

De acuerdo con el estudio ToGA, un ensayo aleatorizado internacional de fase iii, el tratamiento de quimioterapia en combinación con trastuzumab incrementa en forma significativa la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado con sobreexpresión del HER211. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une en forma selectiva al receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)12.

El oncogén HER2neu(c-erb-B2) está localizado en el cromosoma 17 (17q11.2-q12) y codifica una proteína de 185-kDA con 3dominios, uno extracelular rico en residuos de cisteína, uno transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosincinasa. HER2 actúa como receptor en la superficie de la célula y pertenece a la familia erbB, constituida por 4miembros (HER1 o EGFR, el propio HER2, HER3 y HER4). La sobreexpresión de moléculas de HER2 facilita la formación de dímeros de manera espontánea en la superficie de la célula tumoral, desencadenando la activación de distintas vías de señalización intracelular cuyas consecuencias son un incremento de la proliferación celular, una mayor supervivencia celular por la evasión de la apoptosis, una pérdida del control del ciclo celular, mayor desdiferenciación y aumento de la migración celular13,14.

Se ha demostrado en numerosos estudios que el HER2 en el cáncer de mama desempeña un importante papel pronóstico y predictivo, lo cual, además, se correlaciona con la evolución de la enfermedad15. Por otro lado, la sobreexpresión del HER2 como factor pronóstico en el adenocarcinoma gástrico es controversial; esto se debe a que los estudios iniciales no demostraron una correlación entre la sobreexpresión de esta oncoproteína y el pronóstico de la enfermedad16,17. Sin embargo, otros estudios reportaron una correlación directa entre la sobreexpresión del HER2 y el peor pronóstico de la enfermedad18.

La frecuencia de la sobreexpresión del HER2 de acuerdo con lo publicado en la literatura es variable: se reporta entre un 7 y un 27%19. En la actualidad se recomienda que se evalúe el estatus del HER2 en todos los carcinomas gástricos al momento del diagnóstico, para poder seleccionar a los pacientes que en un momento dado se podrían beneficiar del tratamiento con trastuzumab20.

Los propósitos de este estudio fueron evaluar la frecuencia de la sobreexpresión del HER2 en pacientes con cáncer gástrico y su asociación con otras características histopatológicas.

Material y métodosDiseño del estudio

Estudio retrospectivo, observacional, descriptivo, transversal.

Pacientes e información clínico-patológica

Se seleccionaron, de los archivos de Patología del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), todos los especímenes de gastrectomías totales con el diagnóstico de carcinoma estudiados en el periodo comprendido entre el 12 de marzo de 2006 y el 31 de agosto de 2011 con el diagnóstico de carcinoma. Ninguno de los pacientes había recibido quimioterapia neoadyuvante ni ningún otro tipo de tratamiento previo a la cirugía. Todos los casos contaban con sus respectivos reportes histopatológicos y para confirmar el diagnóstico de carcinoma se revisaron las laminillas originales de cada caso (IAC y DVR). Se evaluaron parámetros clínicos como la edad y género de los pacientes y parámetros patológicos como topografía tumoral, tamaño, estadio y grado histológico. Los carcinomas se clasificaron de acuerdo con el sistema de Lauren21 en adenocarcinomas de tipo intestinal y difuso.

Se excluyeron del estudio los casos con neoplasias malignas no epiteliales (linfomas, sarcomas, neoplasias neuroendocrinas, etc.), gastrectomías parciales, casos con material incompleto o sin bloques de parafina o material con importantes artefactos de procesamiento.

Construcción de los microarreglos

De cada caso se seleccionó la laminilla más representativa del tumor (áreas con patrón arquitectónico sólido con>75% de células neoplásicas, sin la presencia de necrosis) y luego el bloque correspondiente a cada una de ellas. De cada bloque de parafina se tomaron cilindros tisulares de 2mm de diámetro con una pinza utilizada para hacer biopsias en «sacabocado» en lesiones de piel. El cilindro se insertó en un bloque nuevo (bloque receptor) que contenía 8 muestras tumorales divididas en 4 columnas y 4filas.

Inmunohistoquímica

La evaluación de la expresión del HER2 se hizo con inmunohistoquímica y se utilizó el anticuerpo monoclonal anti-HER2 (Ao485, DAKO). Los resultados fueron analizados por 3 patólogos (IAC/SGH/ARP) de manera simultánea en un microscopio multicabezal. La expresión del HER2 se evaluó con el sistema de Hoffman et al.22. Los casos fueron divididos en 4 grupos, dependiendo de la extensión y de la intensidad de la expresión: 0, sin positividad o positividad en la membrana celular en<10% de las células; 1+, tinción débil o apenas perceptible en>10% de las células; 2+, positividad débil a moderada, completa o en la membrana basolateral de>10% de las células; 3+ positividad intensa completa o en la membrana basolateral de>10% de las células. Solo los casos de la categoría 3+ fueron considerados como positivos para sobreexpresión del HER2 y los casos 0 y 1+ se consideraron como negativos. Los casos 2+ fueron catalogados como equívocos para la expresión de HER2.

Para el análisis de datos se utilizaron medidas descriptivas apropiadas, medias y proporciones, y sus intervalos con una confianza del 95%.

Debido a que el estudio se realizó en material estudiado en el Departamento de Patología, no se consideró que este necesitara consideraciones éticas; sin embargo, los datos de los pacientes se mantendrán en confidencialidad.

Resultados

Un total de 93casos de carcinomas gástricos fueron incluidos en el estudio. La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varió entre 39 y 88 años (mediana: 64), 43 (46.2%) fueron hombres y 50 (53.7%) mujeres. El 86% de los tumores se localizaron en la porción proximal del estómago. El tamaño tumoral varió entre 1.9 y 16.0cm (promedio: 6.44cm), y el 74% de los casos estaban en estadios avanzados (categorías, pT2, pT3 y pT4).

Un total de 36(38.7%) adenocarcinomas fueron de tipo intestinal y 57 (61.2%) de tipo difuso. Con respecto al grado histológico de los adenocarcinomas de tipo intestinal, 6 casos (16.6%) fueron bien diferenciados, 20 (55.5%) moderadamente diferenciados y 10 (27.7%) casos, poco diferenciados.

El análisis con inmunohistoquímica reveló 6 casos positivos (3+; 6.45%) para la sobreexpresión de HER2; 16 casos fueron equívocos (2+); 10 casos fueron 1+ y 61 casos fueron negativos (fig. 1). De entre los tumores positivos, 3 casos fueron de tipo intestinal (fig. 2) (uno moderadamente diferenciado y 2poco diferenciados) y 3 de tipo difuso (fig. 3). De los casos positivos al HER2, 5 se localizaron en la porción gástrica proximal y uno en la distal. Por otro lado, la mayoría de los carcinomas negativos al HER2 fueron de tipo difuso (fig. 4).

Figura 1.
(0.05MB).

HER2neu y su diferente expresión en la población estudiada.

Figura 2.
(0.33MB).

Expresión membranosa fuerte y completa del HER2(3+) en un adenocarcinoma intestinal poco diferenciado (inmunohistoquímica, x200).

Figura 3.
(0.15MB).

Análisis con inmunohistoquímica de la sobreexpresión del HER2(3+) en un carcinoma poco diferenciado con células en anillo de sello (x400).

Figura 4.
(0.05MB).

Distribución del HER2 por tipo de cáncer gástrico.

Discusión

La incidencia del cáncer gástrico varía de acuerdo con las diferentes regiones geográficas. Los casos ocurren con mayor frecuencia en el este de Asia, Europa del Este y América del Sur, con porcentajes menores en América del Norte23. En México, el cáncer gástrico representa la tercera causa de muerte por cáncer. La alta mortalidad asociada a esta enfermedad y el deterioro en la calidad de vida nos indican que el cáncer gástrico es un problema de salud pública en México que requiere estudios de investigación que nos permitan establecer medidas para su prevención, diagnóstico y tratamiento24.

La sobreexpresión de la oncoproteína HER2 en el cáncer gástrico se describió por primera vez en el año de 198625. Desde entonces se han desarrollado numerosas investigaciones para analizar el papel que desempeña esta oncoproteína en el desarrollo del cáncer gástrico, así como para buscar otros biomarcadores que permitan establecer su perfil molecular12.

El estudio ToGA11 es hasta ahora el que ha evaluado la sobreexpresión del HER2 en un mayor número de casos. Este proyecto internacional incluyó 24 países, que reunían un número total de 3,807 pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico; la frecuencia de expresión del HER2 fue del 22.1%.

La positividad en la expresión del HER2 en el cáncer gástrico es diferente en varias partes del mundo26. En un estudio realizado en pacientes brasileños se encontró un HER2 positivo en el 10.5% de los casos27, Beltrán Garate et al.28 encontraron una tasa de positividad al HER2 del 9% en pacientes peruanos, mientras que García-Ramírez et al.29 encontraron una positividad del 11.2% en una población de pacientes colombianos. En la presente serie, que incluyó a 93 pacientes con cáncer gástrico, la positividad al HER2 fue del 6.45%.

En nuestro estudio, el carcinoma difuso ocurrió con mayor frecuencia que el adenocarcinoma de tipo intestinal (61.2 vs. 38.7%, respectivamente). Por otro lado, el 86% de los casos se presentaron en la porción proximal gástrica. Estas cifras son opuestas a las reportadas por Santos Laboissiere et al.30 en una población de pacientes brasileños, en los cuales el subtipo histológico más frecuente fue el intestinal (61 casos, 49.2%). Por otro lado, el 80.6% de los carcinomas se presentaron en la porción distal del estómago.

Tres de las neoplasias positivas a HER2 en este estudio fueron adenocarcinomas de tipo intestinal y 3 de tipo difuso. Con respecto al tipo histológico, varios reportes señalan que la positividad al HER2 se presenta con mayor frecuencia en los adenocarcinomas de tipo intestinal comparada con los difusos o los de tipo mixto. Se ha señalado que la sobreexpresión del HER2 puede ser una de las alteraciones moleculares relacionadas con el cáncer gástrico, principalmente el de tipo intestinal31.

Conclusiones

En nuestra población de pacientes, la positividad del HER2 ocurrió en 6 casos (6.45%) y no hubo diferencias entre el tipo histológico (intestinal y difuso) y la inmunorreactividad al HER2. Todos los pacientes con tumores positivos a la oncoproteína tenían adenocarcinomas poco diferenciados.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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