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doi: 10.1016/j.acuro.2011.10.010
Artículo de revisión
Cáncer de próstata resistente a castración: ¿hacia dónde vamos?
Castration-Resistant Prostate Cancer: Where are We Going?
A. Alcaraza,, , R. Medinab, P. Marotoc, M.Á. Climentd, D. Castellanoe, J. Carlesf
a Servicio de Urología, IDIBAPS, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Urología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
c Servicio de Oncología, Hospital de Sant Pau, Barcelona, España
d Servicio de Oncología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
e Servicio de Oncología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
f Servicio de Oncología, Instituto de Oncología de la Vall d’Hebron, Barcelona, España
Recibido 03 octubre 2011, Aceptado 17 octubre 2011
Resumen
Contexto

El tratamiento hormonal permite un control eficaz de los síntomas relacionados con el cáncer de próstata metastásico; sin embargo, la práctica totalidad de estos pacientes sufrirán progresión de su enfermedad cuando esta se hace resistente a la supresión androgénica. La aparición de nuevos fármacos permite abrir nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad.

Objetivo

Elaborar un documento de revisión sobre la situación actual del cáncer de próstata resistente a castración y compartir las grandes expectativas que se muestran con los nuevos tratamientos.

Adquisición de la evidencia

Reuniones multidisciplinares con la participación de urólogos y oncólogos, donde se pusieron en común el análisis bibliográfico de artículos originales y se definió el contenido del artículo.

Síntesis de la evidencia

Tras el fracaso de la hormonoterapia, la quimioterapia con docetaxel supuso un punto de inflexión en el cáncer de próstata resistente a castración, consiguiendo por primera vez beneficio en la supervivencia sobre mitoxantrone y prednisona. La combinación de docetaxel y prednisona es el tratamiento de elección en primera línea. Cuando progresa no hay alternativa clara, aunque nuevos agentes están generando expectativas en el tratamiento de esta enfermedad.

Conclusiones

El horizonte terapéutico del cáncer de próstata resistente a la castración se abre de forma espectacular con la llegada de nuevos fármacos. Por el momento, cabazitaxel y en el futuro próximo abiraterona se han mostrado como fármacos eficaces en el tratamiento de segunda línea tras la progresión a docetaxel, añadiendo más de 2-4 meses de supervivencia y reduciendo un 30-35% el riesgo de muerte.

Abstract
Context

Hormonal therapy allows effective control of cancer-related symptoms in advanced stages. However, the disease will progress in almost all these metastatic prostate cancer patient until becoming resistant to androgen suppression. The emergence of new drugs will most probably have open up new expectations regarding the treatment of this cancer.

Objective

The aim of the present review has been to provide an overview of the current status of castration-resistant prostate cancer and to share the high expectations created with the new treatments.

Evidence Acquisition

Evidence was obtained from multidisciplinary meetings with the participation of urologists and oncologists, where they pooled the analysis of original articles in the literature and defined the content of the article.

Evidence Synthesis

Chemotherapy with docetaxel was a turning point in castration-resistant prostate cancer after the failure of hormonal therapy failure. For the first time, it achieved increased survival time in comparison with mitoxantrone and prednisone. Combination therapy with docetaxel and prednisone is the first-line choice treatment. Once the cancer has progressed, there is no clear alternative, although some novel agents have created expectations for the treatment of this type of cancer.

Conclusions

The range of therapeutic options for castration-resistant prostate cancer has increased dramatically with the arrival of new drugs. At present, cabazitaxel, and in the near future, abiraterone, have been found to be effective drugs in second-line treatment after progression to docetaxel, increasing survival by 2-4 months and reducing risk of death by 30-35%.

Palabras clave
Cáncer de próstata metastásico, Cáncer de próstata resistente a castración, Terapias hormonales, Progresión, Cabazitaxel
Keywords
Metastatic prostate cancer, Castration-resistant prostate cancer, Hormonal therapies, Progression, Cabazitaxel
Introducción

El cáncer de próstata (CaP) es el tumor más común entre la población masculina occidental si se excluye el cáncer de piel. Su incidencia ha ido en aumento; alcanzó un pico en 1992, decreció hasta 1995 y posteriormente ha ido incrementándose un 1% anual1. Aunque el incremento considerable en el uso de la determinación del antígeno prostático específico (PSA) puede ser una de las razones para este crecimiento, puede haber también factores genéticos y ambientales implicados2.

La incorporación de la determinación del PSA como método de diagnóstico precoz permite detectar muchos casos de CaP en estadios localizados, donde la cirugía o la radioterapia son potencialmente curativas. Sin embargo, entre un 20 y un 40% de los pacientes sometidos a tratamiento local experimentarán una recaída bioquímica (PSA >0,2ng/ml después de cirugía) y de ellos, entre el 30 y el 70% desarrollará metástasis en los 10 años siguientes al tratamiento local3. Cuando el CaP progresa tras el tratamiento local o se diagnostica en etapas avanzadas se hace más complicada la posibilidad de curación. De hecho, el CaP es la segunda causa de muerte por cáncer en la población masculina en Norteamérica y en el mundo occidental, y la tercera en los países en desarrollo1.

El tratamiento hormonal permite un control duradero y eficaz de los síntomas relacionados con la enfermedad en su fase avanzada. A pesar de ello, la práctica totalidad de los pacientes con CaP metastásico sufrirán progresión de su enfermedad cuando esta se hace resistente a la supresión androgénica4. Esta situación es la que se denomina resistencia a la castración. El término hormonorrefractario con frecuencia se usa como sinónimo, pero representan situaciones diferentes de la enfermedad.

Clásicamente, la quimioterapia mostraba modesta eficacia en el CaP resistente a castración (CPRC), con tasas de respuesta del 10 al 20%, sin repercusión en un aumento de la supervivencia, que se estimaba alrededor del año5. La llegada del docetaxel supuso un punto de inflexión en el tratamiento de esta enfermedad. El docetaxel consiguió una mayor tasa de respuesta y un mejor control bioquímico al reducir los niveles de PSA, y sobre todo un beneficio en la supervivencia del CaP metastásico sobre mitoxantrona y prednisona6–8. Por ello, la combinación de docetaxel y prednisona es el tratamiento de elección en primera línea en CPRC. Sin embargo, no hay una alternativa clara cuando se produce progresión al docetaxel. Recientemente, nuevos agentes como cabazitaxel, abiraterona y sipuleucel han demostrado ser capaces de mejorar la supervivencia de nuestros enfermos, tanto antes como después de docetaxel, lo que permite abrir nuevas expectativas en el tratamiento de esta enfermedad.

En esta revisión se actualiza el tratamiento del CaP metastásico en progresión con niveles de castración de testosterona, cómo se define esta situación clínica, su pronóstico y el tratamiento de primera línea, así como las nuevas opciones de tratamiento en segunda línea.

Definición de los términos cáncer de próstata resistente a castración/ cáncer de próstata hormonorrefractario

Clásicamente se ha empleado el término CaP hormonorrefractario (CPHR) para definir el CaP que experimenta una progresión en un paciente sometido a deprivación androgénica gonadal. Sin embargo, dentro de este concepto de CPHR existe una gran heterogeneidad con diferentes tipos de pacientes en función de su situación clínica, de la elevación del PSA, de la posibilidad o no de nuevos tratamientos hormonales y de la presencia o no de metástasis. La supervivencia media estimada varía desde los 4 años para un paciente con tan solo recurrencia de PSA hasta los 9-16 meses de un paciente sintomático con enfermedad metastática extensa. Contrariamente a lo que clásicamente se ha pensado, la progresión del CaP después de una supresión gonadal no implica necesariamente que la enfermedad sea andrógeno independiente. Por ello, actualmente se suele emplear más el término de CPRC para diferenciarlo del CPHR9, ya que el CPRC puede ser todavía sensible a maniobras hormonales, mientras que el verdadero CPHR no respondería a ninguna nueva terapia hormonal.

El CPRC puede responder a segundas maniobras hormonales como la supresión de antiandrógenos, uso de corticoides o estrógenos, o sobre todo, a la incorporación de nuevos fármacos con mecanismos de acción hormonal diferente, como los nuevos agentes contra el receptor androgénico, como el MDV3100, o inhibidores de la síntesis de andrógenos a través de la vía del inhibidor de CYP17, como la abiraterona. Por tanto, habría un CaP independiente a la castración, pero sensible a hormonas, el CPRC, que puede ser tratado con nuevas terapias hormonales, diferente de un CaP totalmente refractario a tratamiento hormonal, el CPHR. Por todo ello, actualmente se define un CPRC como aquel que cumple los criterios listados en la tabla 1.

Tabla 1.

Criterios que definen el cáncer de próstata resistente a castración (CPRC)

Niveles de testosterona considerados de castración (testosterona <50ng/dl o <1,7 nmol/l) 
Tres elevaciones consecutivas de PSA, separadas por al menos una semana, con el resultado de dos incrementos del 50% sobre el nadir con un PSA mayor de 2ng/ml 
Supresión de antiandrógenos de al menos 4 semanas o una segunda manipulación hormonal hecha, con progresión del PSA (a pesar de manipulaciones hormonales consecutivas) 
Progresión de lesiones óseas, dos o más en gammagrafía ósea, o progresión de las lesiones de tejidos blandos según criterios RECIST 

RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; PSA: antígeno prostático específico.

Maniobras hormonales previas a la progresión

El tratamiento hormonal del CaP se basa en la deprivación de testosterona, que puede realizarse mediante una castración química o quirúrgica y asociada o no a un tratamiento antiandrogénico. Ambas maniobras hormonales pueden utilizarse por separado o en combinación con el denominado bloqueo androgénico completo. Cuando un paciente en tratamiento hormonal experimenta una elevación del PSA, la primera medida a realizar debe ser confirmar que los niveles de testosterona están en rango de castración, ya que se ha descrito hasta en un 11% de casos tratados mediante orquiectomía niveles de testosterona mayores que los deseados10, con cifras similares en tratados con agonistas de la LHRH.

Una vez asegurado que el paciente está sometido a una castración correcta, ante una elevación del PSA disponemos de diferentes opciones como:a) la retirada de antiandrógenos11,12; b) la adición o sustitución de otros antiandrógenos13; c) agentes supresores adrenales, como el ketoconazol14 y los corticoides15; d) estrógenos, como el dietilestilbestrol16 y el fosfestrol17; y e) nuevas líneas de investigación18, como el MDV3100 y el acetato de abiraterona, que aportan nuevas posibilidades terapéuticas y confirman la idea de que hay una gran diferencia entre el estado resistente a castración y el estado de resistencia hormonal, abriendo una nueva puerta a la investigación en hormonoterapia.

Factores pronósticos

Uno de los principales problemas de los pacientes con CPRC es la dificultad que existe para valorar la respuesta a un tratamiento y establecer un pronóstico adecuado. Hay que tener en cuenta que dentro de los pacientes con CPHR habrá distintos grupos con situación clínica y pronóstico muy diferentes. Por tanto, hay que buscar marcadores que puedan ser útiles y que aporten información sobre la evolución y pronóstico de la enfermedad y puedan valorar la eficacia de un tratamiento. Dentro de estos indicadores se pueden diferenciar parámetros clínicos como el control del dolor, consumo de analgésicos, calidad de vida o estado general. Por otra parte, entre los factores analíticos, como los niveles de hemoglobina o de LDH, no cabe duda de que los niveles séricos de PSA constituyen la herramienta más interesante. En los últimos años, como resultado de la constante investigación, se han desarrollado otros abordajes como la determinación del número de células tumorales circulantes.

Niveles séricos de antígeno prostático específico

Se han asociado niveles de PSA previos al tratamiento superiores a 100 o 150μg/l con una supervivencia menor, especialmente si se combina con la presencia de anemia19. Otros grupos han señalado que un tiempo de duplicación del PSA superior a 80 días se asocia con mejores resultados al tratamiento20. De hecho, en grandes ensayos como el South West Oncology Group (SWOG 9916)21 o como los realizados por el Cancer and Leukemia Group B (CALGB )22, los incrementos del PSA fueron uno de los criterios que permitieron diferenciar de forma significativa la supervivencia de los pacientes. De forma recíproca, los descensos de PSA de al menos el 50% sirven también para definir los criterios de respuesta.

Células circulantes de cáncer de próstata

Las células de CaP pueden ser detectadas en la circulación de pacientes con CaP mediante la determinación del ARNm del PSA por RT-PCR, y contadas mediante CELLSEARCH® (Veridex, LLC). Se ha descrito que el número de células tumorales circulantes puede tener significado pronóstico en pacientes con CPRC que están siendo tratados con quimioterapia y podría ser útil para evaluar la respuesta al tratamiento23. En uno de los mayores estudios se analizaron los niveles de células tumorales circulantes en 231 pacientes con CPRC antes y después de recibir la quimioterapia24. Aquellos pacientes con 5 o más células tumorales circulantes por 7,5ml antes de la quimioterapia respecto a aquellos con menos de 5 células tenían una mediana de supervivencia significativamente más corta, 10 frente a 21 meses (HR: 4,5; IC 95%: 3-6,7).

De igual modo, los cambios en el número de células tumorales circulantes (denominado porcentaje de conversión) durante el tratamiento con quimioterapia también se correlacionan con el pronóstico. Aquellos pacientes que mantuvieron sus niveles de células por debajo de 5 por 7,5ml tenían una mediana de supervivencia de 26 meses. Por el contrario, aquellos que elevaron los niveles por encima de 5 solo llegaron a 9 meses de supervivencia, y los que los presentaron inicialmente elevados y no los redujeron solo sobrevivieron 7 meses. Dada la gran heterogeneidad existente entre los pacientes con CPRC, el pronóstico de los mismos puede variar significativamente.

Tratamiento de primera línea

Desde los años 70 se está investigando el tratamiento con quimioterapia de los pacientes afectos de CaP. Las revisiones de los estudios iniciales con quimioterapia describían un 8,7% de respuestas objetivas, pero sin una mejoría en la supervivencia. En los años 90 se introdujo el PSA como variable de valoración indirecta de respuesta, lo que permitía una evaluación objetiva. Otro paso importante para estimar la eficacia de los tratamientos fue la introducción de parámetros que permitían valorar la paliación obtenida mediante escalas de calidad de vida, de valoración del dolor y del consumo de analgésicos.

En 1996 Tannock et al. publicaron un estudio que evaluó un tratamiento con mitoxantrona 12mg/m2 junto con prednisona a dosis bajas frente a prednisona sola, con el objetivo principal de estimar la paliación obtenida mediante el alivio del dolor25. En un estudio paralelo realizado por el CALGB se comparó un tratamiento con mitoxantrona 14mg/m2 junto con hidrocortisona frente a hidrocortisona sola26. Aunque modestos, los resultados positivos de estos dos estudios estimularon la investigación del papel de nuevos fármacos y quimioterapia en el tratamiento del CaP.

El estudio TAX 327 se diseñó con el objetivo de valorar si el tratamiento con docetaxel y corticoides a dosis bajas podía mejorar la supervivencia obtenida con mitoxantrone y prednisona6. El estudio del SWOG 9916 comparó el tratamiento con docetaxel y estramustina frente a mitoxantrona asociada a prednisona7. Los resultados de ambos estudios aleatorizados nos indican que los tratamientos con docetaxel (ya sea con prednisona a dosis bajas o con estramustina) mejoran la supervivencia global de estos pacientes de forma estadísticamente significativa, aunque con un beneficio neto de 2,5 y 2 meses, respectivamente. Aunque la ganancia de supervivencia en términos absolutos es modesta, no hay que olvidar lo que podría ser más importante, como es que se observa un mayor beneficio en paliación de los pacientes: mejoría del dolor, disminución del consumo de analgesia y mejoría en los parámetros de calidad de vida, incluso si se consideran pacientes con edad superior a 70 años27.

Definición de progresión

La definición de enfermedad progresiva en pacientes con CPRC metastásico continúa siendo una asignatura pendiente. En el año 2008 se plasmó en una publicación un nuevo consenso con el fin de valorar los criterios de progresión y de valoración de la enfermedad en enfermos con CPRC por el Prostate-Specific Antigen Working Group (PCWG2) (tabla 2). La modificación de los antiguos criterios descritos por el PCWG1 con estos nuevos criterios debería permitir seleccionar al máximo los pacientes que se incluirían en ensayos clínicos, y así poder evaluar la eficacia de nuevos tratamientos28.

Tabla 2.

Criterios de progresión y de valoración de la enfermedad en CPRC (PCWG2)

Variable  Criterios PCWG2 
Valorar PSA  Obtener la secuencia de elevación de los valores a intervalos semanales como mínimo. Valor mínimo inicial 2,0ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSA pretratamiento si se dispone de 3 o más valores separados cada 4 semanas o más 
Enfermedad medible o tipos de lesiones diana, ganglionares o viscerales  La presencia de lesiones ganglionares o viscerales es suficiente para entrar en un estudio independientemente del PSA. No se requieren lesiones medibles para la inclusión. Emplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos (ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente deben considerarse ganglios linfáticos ≥2cm diámetro para valorar su cambio en tamaño. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/o visceral por separado 
Localización primaria del tumor en la próstata  Registrar el tratamiento terapéutico previo del tumor primario. Realizar exploraciones de imágenes pélvicas (TC, RMN, PET/TC, RMN endorrectal, ecografía transrectal) para documentar la presencia o ausencia de enfermedad 
Hueso  Progresión se considera cuando aparecen dos o más lesiones nuevas. Confirmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imágenes (TC o RMN) 
Otras localizaciones de la enfermedad  Son elegibles pacientes con lesiones epidurales tratadas sin progresión epidural si se cumple otro criterio para su inclusión 
Maniobras hormonales previas  Se considera maniobra o intervención hormonal la adición o supresión de terapia hormonal con intención terapéutica por existencia de progresión de la enfermedad. Recoger toda la historia de terapia hormonal recibida, número, tipo y duraciones de las mismas. Clasificar un CaP en progresión con niveles de testosterona en castración como CPRC y no CPHR, ya que los enfermos pueden responder a nuevas maniobras hormonales 
Niveles séricos de testosterona  Se considera paciente en rango de castración con niveles de testosterona inferiores a 50ng/dl (>1,7 nmol/l). Puede haber variabilidad interlaboratorio. Se reafirma la importancia de mantener los niveles de testosterona en rango de castración en pacientes no sometidos a orquiectomía 
Respuesta a la supresión del tratamiento antiandrogénico  Se confirma criterio del PCWG1 (debido a que la supresión del antiandrógeno puede producir respuesta en paciente con CaP en supuesta progresión se recomendaba esperar un periodo de 4 a 8 semanas antes de entrar en un ensayo clínico), pero no se recomienda esperar tanto tiempo a la supresión del antiandrógeno en pacientes que no responden o que mostraron descenso del PSA de tres o menos meses después de que el antiandrógeno, ya fuera administrado como tratamiento de segunda línea o como una intervención tardía 
Tratamientos no hormonales previamente administrados  Recoger los tratamientos locales, cirugía o radioterapia, o sistémicos administrados, docetaxel o terapias biológicas, tipo y duraciones de las mismas, incluyendo razones de supresión, respuesta presentada e intervalo sin tratamiento 

Fuente: Park SC et al.27. CPHR: cáncer de próstata hormonorrefractario; CPRC: cáncer de próstata resistente a castración; PCWG2: Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2; PET: tomografía por emisión de positrones; PSA: antígeno prostático específico; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.

Uno de los principales conceptos que introduce el PCWG2 es que define 5 patrones de diseminación de la enfermedad con evolución diferente, y por tanto con pronóstico muy distinto (tabla 3). Estos enfermos pueden tener supervivencias que oscilan entre los 9 meses y los 36 meses, por lo que es muy importante saber qué porcentaje de cada uno de ellos forma parte de un ensayo clínico28.

Tabla 3.

Grupos de pacientes según pronóstico e historia natural del CPRC (PCWG2)

a.  Progresión tumoral local sin enfermedad metastásica 
b.  Aumento de PSA en paciente en situación de supresión de testosterona pero sin afectación metastásica 
c.  Diseminación ganglionar pero sin evidencia de afectación ósea o visceral 
d.  Afectación ósea con o sin afectación ganglionar, pero ausencia de metástasis viscerales 
e.  Metástasis viscerales 

Fuente: Park SC et al.27.

A pesar de clarificar ciertos criterios la mayoría de estudios en CPRC emplean los criterios de PCWG2 modificados. Estas modificaciones generalmente introducen los siguientes cambios:

  • 1.

    Emplean los criterios RECIST 1.1, y no los del PCWG2 en el que se aconseja que las adenopatías deben tener un tamaño superior a los 2 cm.

  • 2.

    Utilizan los criterios de progresión radiológica que no están contemplados en el PCWG2 y que fueron publicados por el grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center29.

Dado que en el último año han aparecido distintos fármacos que han demostrado su utilidad en el tratamiento del CPRC una vez han progresado a docetaxel, es importante saber cuáles son los factores pronósticos a la progresión de la enfermedad en esta situación. En este sentido, recientemente Armstrong et al.30 han publicado un trabajo en el que se analizan los factores pronósticos tanto previos al inicio de la quimioterapia con docetaxel como de la progresión al mismo, que eran estadísticamente significativos (tabla 4). Con las variables seleccionadas de este modelo se puede generar un nomograma que estima la supervivencia posprogresión30. En definitiva la definición de los distintos criterios de progresión, así como el conocimiento de aquellos factores pronósticos cuando esta se produce, son extremadamente importantes para indicar el inicio de nuevos tratamientos o demorarlos en situaciones en las que no son estrictamente necesarios.

Tabla 4.

Factores pronósticos de progresión en CPRC

Variables preQT 
Dolor 
Estado general (Karnofsky) 
Nivel de fosfatasa alcalina 
Número de localizaciones metastásicas 
Presencia de localizaciones metastásicas 
Valores de hemoglobina 
Valor de PSA 
Periodo de tiempo desde al diagnóstico (años) 
 
Variables postQT 
Progresión durante la primera línea de QT 
Número de factores de progresión (PSA, dolor, radiológicos) 
Número de ciclos de tres semanas de primera línea de QT 

Fuente: Scher HI et al.29. QT: quimioterapia; PSA: antígeno prostático específico.

Tratamiento de segunda línea

Como se ha descrito anteriormente, el tratamiento estándar de primera línea en el CaP en progresión con niveles de castración de testosterona es el docetaxel. La experiencia en el tratamiento de los pacientes al fallo de docetaxel es limitada, hasta la llegada de cabazitaxel y abiraterona que han demostrado aumentos en la supervivencia que permitirán encontrar un tratamiento estándar de segunda línea. Los tratamientos que se han utilizado en la práctica clínica consisten en algunos citostáticos (mitoxantrona31, retratamiento con docetaxel, ciclofosfamida32, carboplatino, satraplatino33, etc.), junto con la máxima optimización del tratamiento de soporte.

El futuro del tratamiento de segunda línea del CPRC metastásico es esperanzador, dado el amplio abanico de líneas de investigación actualmente en marcha y la variedad de opciones terapéuticas que se prevén disponibles. En fases avanzadas se encuentran los estudios con nuevos citostáticos como cabazitaxel, que se revisan con más detalle a continuación; las epotilonas, una nueva familia de citostáticos que actúan estabilizando los microtúbulos polimerizados interrumpiendo la mitosis, en concreto ixabepilona, patupilona y un derivado de la halicondrina B, la eribulina. También están avanzados los estudios con nuevas terapias hormonales como el acetato de abiraterona, un inhibidor de la CYP17-α-hidroxilasa y la C17,20-liasa que provocará la inhibición del CYP17 y, por tanto, el bloqueo de la síntesis extragonadal de andrógenos34, como el MDV3100 (Medivation®), que actúa como un inhibidor del receptor androgénico que bloquea su paso al núcleo y su activación35 y como los SARDS, degradadores selectivos del receptor androgénico. Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon Corporation, Seattle, WA)36 es la primera inmunoterapia disponible para el tratamiento del CPRC. A los radioisótopos clásicos como samario y estoncio, cuya diana es el hueso, recientemente se ha sumado alpharadin (radium 233), un isótopo radiactivo con emisión alfa, que ha demostrado mejoría de supervivencia en enfermos tratados y no tratados con docetaxel. Y también están siendo probadas otras líneas de investigación con agentes como Custirsen (OGX-011) basadas en la inducción de la apoptosis37 o ProstVac-V (vacuna asociada a poxvirus)38.

Nuevos citostáticosCabazitaxel

Cabazitaxel (XRP6258; TXD 258; RPR116258A) es un nuevo taxano semisintético que ha demostrado una actividad antitumoral tan potente como docetaxel en líneas celulares39.

Para evaluar la eficacia y seguridad de cabazitaxel en pacientes con CPRC metastásico se ha desarrollado un ensayo fase III, denominado TROPIC, abierto y aleatorizado que comparó cabazitaxel frente a mitoxantrona. Se reclutaron 755 pacientes que habían progresado durante (30%) o después (70%) del tratamiento con docetaxel. Los pacientes fueron estratificados en función del ECOG y presencia o ausencia de enfermedad medible y aleatorizados a recibir cabazitaxel (25mg/m2 IV) o mitoxantrona (12mg/m2 IV), ambos cada tres semanas y en combinación con 10mg de prednisona diaria por vía oral40.

Con un objetivo primario de supervivencia global, cabazitaxel alcanzó una mediana de 15,1 meses (IC 95%: 14,1-16,3) frente a 12,7 meses (IC 95%: 11,6-13,7) de mitoxantrone, con una significación estadística (p<0,0001) y una reducción del riesgo de muerte del 30% (HR: 0,7; IC 95%: 0,59-0,83) favorable a cabazitaxel.

Un dato muy interesante es que en el análisis por subgrupos cabazitaxel demostró su beneficio en supervivencia en grupos de pacientes de muy mal pronóstico: en los pacientes que habían progresado durante el tratamiento con docetaxel y en los que habían progresado en los tres meses siguientes a haber completado el tratamiento con docetaxel. Este dato corrobora la eficacia de cabazitaxel con independencia de la respuesta a docetaxel, y confirma los estudios preclínicos que demostraban su eficacia en líneas celulares resistentes a docetaxel.

Los objetivos secundarios del estudio, supervivencia libre de progresión (2,8 meses, IC 95%: 2,4-3,0 frente a 1,4 meses; IC 95%: 1,4-1,7), (HR: 0,74; IC 95%: 0,64–0,86; p<0,0001), tasa de respuesta (14,4 frente a 4,4%; p=0,0005) y tasa de respuesta a PSA (39,2 frente a 17,8%; p=0,0002) también fueron favorables al cabazitaxel. Otros objetivos secundarios como la reducción del dolor fueron similares en ambos brazos (9,2% para cabazitaxel frente a 7,7% con mitoxantrone).

En el futuro queda abierta la posibilidad de asociar cabazitaxel con la nueva generación de hormonoterapia como abiraterona o MDV3100, ya que podría haber un sinergismo.

Nuevas terapias hormonalesAbiraterona

El CaP puede mantener activada la señal mediada por el receptor androgénico a pesar de tener unos niveles de castración adecuados. Uno de los escapes se establece mediante la sobreexpresión del citocromo P-450c17 (CYP17), una enzima clave para la síntesis de andrógenos extragonadales, a nivel suprarrenal, prostático e intratumoral.

El acetato de abiraterona es un inhibidor de la CYP17-α-hydroxilasa y la C17, 20-liasa que provocará la inhibición del CYP17 y, por tanto, es capaz de bloquear la síntesis extragonadal de andrógenos.

Recientemente se han publicado los resultados de un estudio fase III multicéntrico que ha comparado la eficacia de abiraterona y prednisona frente a placebo y prednisona en pacientes con CPRC en progresión tras haber recibido docetaxel34. La abiraterona se mostró estadísticamente superior en supervivencia al placebo, 14,8 frente a 10,9 (HR: 0,65; IC 95%: 0,54-0,77; p<0,001) meses, lo que se asociaba con una reducción del riesgo de muerte del 35%.

Además, la abiraterona consiguió un incremento de la tasa de respuesta y de la supervivencia libre de progresión de acuerdo con el PSA y con los hallazgos radiológicos.

La abiraterona fue bien tolerada. Algunos eventos adversos relacionados con mineralocorticoides, incluyendo retención de líquidos, hipertensión e hipocalemia fueron más frecuentes en el grupo de acetato de abiraterona y prednisona frente al grupo de placebo y prednisona.

Como consecuencia de ello, la abiraterona ha sido aprobada por la FDA en abril de 2011, y en septiembre de 2011 por la EMA, para pacientes con CaP previamente tratados con docetaxel.

MDV3100

Otros agentes hormonales como MDV3100 (Medivation®) tienen una acción completamente diferente, ya que actúan como un inhibidor del receptor androgénico que bloquea su paso al núcleo y su activación. Después de un ensayo fase I/II que obtuvo un 56% de respuestas en función de descensos del PSA y un 22% de respuestas radiológicas35; su eficacia se está confirmando en dos estudios fase III, uno de ellos a la progresión de docetaxel (AFFIRM), que ha sido cerrado con el análisis intermedio al demostrar un aumento de supervivencia significativo con MDV3100 y el otro previo a la administración de docetaxel en enfermos mínimamente sintomáticos o asintomáticos (PREVAIL), que está en curso.

Tratamiento de eventos relacionados con el esqueleto asociados a metástasis óseas

Hasta ahora se ha utilizado el ácido zoledrónico (bifosfonatos) para la prevención de ERE41, pero en julio de 2011, denosumab, con un novedoso mecanismo de acción, ha sido aprobado por la EMA. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano contra RANKL que ha demostrado mejores resultados que el ácido zoledrónico en un estudio fase III en 1904 pacientes con CPRC para la prevención de ERE: la mediana del tiempo de aparición del primer evento relacionado con el esqueleto fue 20,7 meses (IC 95%: 18,8-24,9) con denosumab comparado con 17,1 meses (15,0-19,4) con ácido zoledrónico42.

Conclusiones

El tratamiento del CPRC ha descansado en segundas maniobras hormonales, que no han demostrado aumento en la supervivencia, y en el tratamiento con docetaxel, que prolonga de forma modesta la supervivencia con una notable mejora del dolor y calidad de vida. No existían tratamientos contrastados tras el fracaso a docetaxel. Afortunadamente, el horizonte terapéutico del CaP se abre de forma espectacular con la llegada de nuevos fármacos como cabazitaxel, abiraterona, sipuleucel T, alpharadin, MDV3100, etc., que posiblemente seguirán cambiando positivamente el curso de esta enfermedad43. Cabazitaxel se presenta ya como una realidad, con aprobación por la FDA (junio 2010) y la EMA (marzo 2011) en el tratamiento del CPRC metastásico en progresión a docetaxel y se considera el tratamiento de elección estándar44. Con algo más de retraso, abiraterona, aprobado por la FDA (abril de 2011) y la EMA (septiembre 2011), tiene la misma indicación. Por el momento, cabazitaxel y en el futuro próximo abiraterona se han mostrado como fármacos eficaces en el tratamiento de segunda línea tras la progresión a docetaxel, añadiendo más de 2-4 meses de supervivencia y reduciendo un 30-35% el riesgo de muerte.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Autor para correspondencia.
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