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SCImago Journal & Country Rank
doi: 10.1016/j.acuro.2011.01.009

El papel pronóstico de la invasión perineural en la biopsia prostática

Prognostic role of perineural invasion in prostate biopsy

C. Gutiérrez a, , F. Terrasa b, G. Briones a, G. Conde a, I. Fuentes a, F. Hidalgo a, J. Bestard a, M. Rebassa a

a Servicio de Urología, Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca, España

Palabras Clave

Cáncer de próstata. Invasión perineural. Extensión extraprostática. Biopsia de próstata. Prostatectomía radical. Pronóstico.

Keywords

Prostate Cancer. Perineural Invasion. Extraprostatic Extension. Prostate Biopsy. Radical Prostatectomy. Prognosis.

Resumen

Introducción

A pesar de que la diseminación celular tumoral a través del sistema nervioso intraprostático se considera un mecanismo de progresión del cáncer prostático, el significado de la invasión perineural en biopsias de próstata para predecir extensión extraprostática y su utilidad como potencial factor pronóstico es controvertido.

Material y métodos

Estudio retrospectivo llevado a cabo en una institución sobre 208 pacientes tratados con prostatectomía radical (enero 2007-julio 2010) en los que se ha determinado la presencia de invasión perineural y el score de gleason en la biopsia preoperatoria, así como el estadio clínico y el PSA prequirúrgico. Clasificamos los pacientes en grupos de riesgo según la clasificación de D’Amico. Realizamos análisis estadístico bivariante y multivariante para establecer la correlación entre las distintas variables.

Resultados

Se objetivó IPN en el 18,3% de las biopsias prostáticas. Presentaron extensión extraprostática el 71% de los espécimenes de prostatectomía con invasión perineural en la biopsia previa vs. 23,1% cuando no existía este hallazgo (p<0,0001) y márgenes positivos el 47,4% de los casos con IPN, frente a 18,3% sin invasión perineural (p<0,0001). De hecho, en el análisis multivariante la invasión perineural demostró ser un factor de riesgo independiente para presentar extensión extraprostática y márgenes positivos en la pieza de prostatectomía.

Conclusiones

La presencia de Invasión perineural es un factor pronóstico útil para la predicción de extensión extraprostática y afectación de márgenes quirúrgicos en la pieza de prostatectomía radical. Consideramos que su determinación puede ser una herramienta útil en la mejora del diagnóstico preoperatorio y en la planificación del tratamiento.

Abstract

Introduction

Despite tumour cell dissemination through the intraprostatic nervous system being considered as a prostate cancer progression mechanism, the significance of perineural invasion in prostate biopsies to predict extraprostatic extension and its use as a potential prognosis factor is controversial.

Materials and methods

Retrospective study carried out at an institution on 208 patients treated with radical prostatectomy (January 2007 - July 2010) in which the presence of perineural invasion and the Gleason score in the preoperative biopsy were determined, as well as the clinical stage and the pre-surgery PSA. We classified the patients in risk groups in accordance with the D’Amico classification. We performed bivariate and multivariate statistical analyses to establish the correlations between the different variables.

Results

We objectified PNI in 18.3% of the prostate biopsies. 71% of the prostatectomy specimens with perineural invasion presented extraprostatic extension in the previous biopsy against 23.1% when this was not found (p<0.0001) and 47% of the cases showed positive margins with PNI, against 18.3% without perineural invasion (p<0.0001). In fact, in the multivariate analysis, perineural invasion proved to be an independent risk factor in the presentation of extraprostatic extension and positive margins in the prostatectomy specimen.

Conclusions

The presence of perineural invasion is a useful prognostic factor for predicting extraprostatic extension and the involvement of surgical margin in the radical prostatectomy specimen. We believe that determining it may be a useful tool for improving preoperative diagnosis and planning treatment.

Artículo

Introducción

La vía vascular y linfática de diseminación tumoral son bien conocidas, pero la vía perineural ha recibido menos atención1, 2. La invasión perineural (IPN) de los nervios se considera una ruta metastásica en algunos tumores1. Se considera que al entrar las células tumorales en las vainas nerviosas encuentran un plano facilitador de la migración, una zona de menor resistencia a la diseminación tumoral2, aunque las múltiples capas de colágeno y la membrana basal de la vaina nerviosa realmente no la confieren baja resistencia; por ello, se empieza a considerar que la IPN es más un efecto de invasión que de simple difusión1. Además, varias neurotrofinas y elementos estromales, como los fibroblastos, seguramente juegan un papel importante en las interacciones complejas que permiten la IPN1.

Existen varias revisiones amplias sobre IPN y su significación en el pronóstico del paciente1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, que alimentan el tema clave de discusión de si merece tener impacto en la decisión terapéutica por establecer un riesgo de diseminación tumoral antes de la cirugía6, 7, 9, 10, 11. Para muchos la presencia de IPN en la biopsia es un indicador de riesgo de extensión extraprostática (EEP), de afectación de márgenes y de recidiva bioquímica5, 6, 7, 8, 12. Por todo ello algunos aconsejan no respetar las bandeletas neurovasculares (BNV) en estos pacientes.

En 2009 Liebig et al1 publicaron una revisión amplia de IPN reflejando que la investigación sobre los mecanismos moleculares implicados es escasa y su prevalencia está sin establecer. Un mejor conocimiento de la IPN podría conducir a mejorar las estrategias terapéuticas, para ello entender la estructura de la vaina nerviosa resulta fundamental1.

Material y métodos

Se ha evaluado la presencia de IPN de los nervios prostáticos en las biopsias prostáticas realizadas a 226 pacientes intervenidos de prostatectomía radical en nuestro centro desde enero 2007 a julio 2010, descartándose 18 biopsias realizadas en otros hospitales, por lo que el trabajo se centra en 208 pacientes. En los resultados de márgenes y EEP se ha retirado un caso por ser T0. Se evalúa histológicamente Gleason, IPN, invasión vascular, presencia de infiltración grasa, proporción de tejido afecto por el carcinoma y presencia de PIN de alto grado, aunque no todos los datos han sido incluidos en los resultados del estudio. Las biopsias prostáticas se realizaron con aguja 18G guiada por ecografía. Se tomaron generalmente 5 cilindros de cada lóbulo, y en algunos pacientes con 1-3 biopsias previas negativas se realizaron biopsias por saturación (20 muestras). Las biopsias fueron incluidas como máximo 3 cilindros por bloque, realizándose cortes seriados de ellas. Se documentó el número de cilindros de cada muestra y su tamaño. Tres pacientes se diagnosticaron por resección transuretral prostática. En los casos dudosos o con pequeña cantidad de glándulas atípicas inconcluyentes se realizó inmunotinción con citoqueratina 34BE12 y/o P-63 para valorar células basales prostáticas. También se realizó inmunotinción con PSA para la distinción entre cáncer prostático de alto grado y carcinoma urotelial u otra estirpe, cuando se estimó necesario.

Las piezas de prostatectomía se fijaron en formol, pintándose su superficie para valoración de márgenes. Se incluyeron en bloques separados el ápex, el cuello vesical y las vesículas seminales (VVSS) mediante corte sagital a cada una, incluyendo ambas hemisecciones. La próstata se cortó en lonchas de 2-3mm perpendiculares al eje longitudinal. Cada uno de los cortes se dividió en mitades o cuartos para incluirlos en el bloque de parafina. La próstata se incluyó en su totalidad con una orientación detallada de cada corte reflejado en un esquema ilustrado.

Definimos IPN como presencia de adenocarcinoma dentro del perineuro, dentro del nervio, rodeando al nervio o invadiendo tejido gangliónico. Este hallazgo resulta factible en la biopsia de cilindros prostáticos (Figura 1). En los casos dudosos la inmunotinción con S-100 permite resaltar el fascículo nervioso y la inmunotinción de citoqueratina mixta (CKAE1/AE3) tiñe nidos de células tumorales, lo que en ocasiones facilita la visibilidad de la invasión intra y perineural del adenocarcinoma (Figura 2).

Cilindro prostático con focos de adenocarcinoma y varias imágenes de invasión perineural.

Figura 1. Cilindro prostático con focos de adenocarcinoma y varias imágenes de invasión perineural.

(A) IHQ con S-100 que resalta el fascículo de nervio con invasión perineural por el adenocarcinoma (flecha señala el foco de adenocarcinoma); (B) invasión intra y perineural demostrada con CK AE1/AE3 que tiñe las células tumorales (flecha señala el fascículo nervioso).

Figura 2. (A) IHQ con S-100 que resalta el fascículo de nervio con invasión perineural por el adenocarcinoma (flecha señala el foco de adenocarcinoma); (B) invasión intra y perineural demostrada con CK AE1/AE3 que tiñe las células tumorales (flecha señala el fascículo nervioso).

Se han analizado otros factores, como edad, PSA previo, estadio clínico, y Gleason, así como el estadio definitivo tumoral y la presencia de márgenes en la pieza de prostatectomía. No se ha valorado la recidiva bioquímica por tener un seguimiento corto. Hemos dividido los pacientes en bajo riesgo (PSA ≤ 10, Gleason ≤ 6 y T1-2a), alto riesgo (PSA>20 o Gleason 8-10, o T2c o mayor) y el resto en riesgo intermedio (clasificación de D’Amico). Se ha usado la definición de sobreestadiaje (aumento del score Gleason, aparición de grado terciario o cambio en el orden del Gleason primario y secundario a mayor) e infraestadiaje (disminución del score Gleason o cambios del orden del Gleason primario y secundario a menor) al comparar los datos histológicos de la biopsia prostática con los datos del espécimen quirúrgico.

La base de datos y el análisis estadístico se realizaron mediante SPSS v12.0 para Windows. En primer lugar se realizó un análisis univariante utilizando medidas de centralización (media y mediana) y de dispersión (desviación estándar y rango) para las variables cuantitativas y proporciones o porcentajes para las cualitativas. Después se hizo un análisis bivariado mediante prueba chi-2 o prueba exacta de Fisher para comparación de proporciones y prueba T de Student para la comparación de medias. Finalmente, para los márgenes afectos y EEP como variables dependientes se realizó análisis multivariante mediante modelaje por regresión logística, incluyéndose las variables que mostraron asociación estadísticamente significativa (p<0,25) en el análisis bivariado y las que consideramos posibles factores de confusión (PSA, Gleason, estadio e IPN). Se consideró la asociación estadísticamente significativa si p<0,05, excluyendo la variable del modelo cuando no alcanzaba esa significación y cuando su presencia no modificaba de forma relevante el efecto de las otras variables con lo que se disminuye el sesgo de confusión. No se estudiaron interacciones entre variables por el limitado tamaño muestral. Así mismo, se evitó la inclusión simultánea de variables que presentaron colinealidad manifiesta. La bondad de ajuste del modelo se valoró con la tabla de clasificación correspondiente.

Resultados

La media de edad de la serie fue 63,7 años, el PSA pre-biopsia 6,8 (1,1-29,7) y la suma de Gleason 6,6. En biopsias tuvimos enfermedad unilateral en el 68,7% de los casos, pero en la prostatectomía fueron unilaterales sólo 26,4%. Detectamos IPN en la biopsia en 38 casos (18,3%) y en la prostatectomía en 151 (72,6%). Para este trabajo no se ha analizado la IPN de la pieza, que será evaluada en el futuro teniendo en cuenta la evolución clínica y la recidiva tumoral.

Si analizamos la serie según la clasificación por riesgo de D’Amico, 81 pacientes fueron de bajo riesgo (38,9%), 122 intermedio (58,7%) y 5 alto (2,4%). La media de PSA en los casos con IPN (8,3±5) ha sido mayor que la de aquellos sin IPN (6,4±2,7) (p=0,000). De hecho, los pacientes con IPN tenían más frecuentemente PSA >10 (26,3%) que aquellos sin IPN (10%) (p=0,007). El estadio clínico ha sido 169 (81,2%) T1c, 3 (1,4%) T1b, 32 (15,4%) T2a, 2 (1%) T2b y 2 (1%) T3a. En la prostatectomía 66 pacientes fueron pT3 (31,7%), y la tasa de márgenes positivos global 23,7%. El porcentaje de pT3 según la clasificación clínica fue 0% para T1b, 28% para T1c, 46,9% en T2a y 100% de los T2b-T3a.

La Tabla 1 muestra el porcentaje de IPN para riesgo de D’Amico, Gleason agrupado (6 vs. 7-8), estadío clínico (T1 vs. T2-3) y PSA agrupado (10 o<vs. >10), siendo significativa la diferencia en todos. Del grupo Gleason 6 el 2,2% tenían IPN frente al 30,5% del grupo Gleason ≥7 (p=0,000). De los estadio T1 el 12,9% tenían IPN frente al 44,4% de los T2-3 (p=0,000). Y de los PSA ≤10 el 15,5% tuvo IPN frente al 37% de los que tenían PSA >10 (p=0,007). Esta tabla también ofrece el estudio bivariante de la EEP y de los márgenes en relación con IPN, Gleason, estadio clínico y PSA. Los márgenes sólo fueron significativos en relación con IPN (47,4% en el grupo con y 18,3% sin IPN, p=0,000). La EEP se relacionó con IPN, fueron pT3 71% (27/38) con, y 23,1%, (39/169) sin IPN (p=0,000), con Gleason agrupado (21,3% en Gleason 6 vs. 39,8% en Gleason 7-8) (p=0,005) y con estadio clínico (27,5% en T1 vs. 52,8% en T2-3) (p=0,003), pero no con el PSA agrupado (p=0,10).

Tabla 1. Relación entre algunas variables (Riesgo de D’Amico, IPN, Gleason de la biopsia, estadio clínico y PSA) con probabilidad de márgenes positivos, de EEP y de IPN

  n % Márgenes + % EEP % IPN
RIESGO D’Amico
Bajo 81 22,2 19,8 2,5
Intermedio 122 24 37,2 25,4
Valor p   N.S. 0,0019 0,000
 
IPN
Presente 38 47,4 71,1  
Ausente 169 18,3 23,1  
Valor p   0,000 0,000  
Gleason 6 89 24,7 21,3 2,2
Gleason 7-8 118 22,9 39,8 30,5
Valor p   N.S. 0,005 0,000
 
CATEGORÍA T
T1 171 25,1 27,5 12,9
T2-3 36 16,7 52,8 44,4
Valor p   N.S. 0,003 0,000
 
NIVEL DE PSA        
PSA < 10 181 21,5 28,7 15,5
PSA>10 27 38,5 53,8 37
Valor p   N.S. N.S. 0,007

En la Tabla 2 se muestra el análisis multivariante de IPN, PSA, Gleason y estadio clínico como pronóstico de márgenes afectos o de EEP. En márgenes el único significativo resultó IPN y en EEP todos, pero al sacar la IPN ninguno resultó significativo. El único significativo en nuestro estudio en cuanto a EEP y márgenes ha sido la IPN. Existe infra y sobreestadiaje en grado en todos los pacientes y en los grupos de bajo e intermedio riesgo. En el bajo riesgo ha habido un aumento del Gleason en el 38,3% de los casos (31/81), y en el riesgo intermedio del 11,5% (14/122). Globalmente tenemos un sobreestadiaje en grado del 21,7% y un infraestadiaje del 18,4% (Tabla 3).

Tabla 2. Estudio multivariante de riesgo para Márgenes + y para EEP

MÁRGENES Valor p
• PSA ≤ 10 vs. PSA>10 0,058
• Gleason 6 vs. 7-8 0,758
• T1 vs. T2 0,277
• IPN 0,000

EEP (*) Valor p
• PSA ≤ 10 vs. PSA>10 0,010
• Gleason 6 vs. 7-8 0,005
• T1 vs. T2 0,003
• IPN 0,000

(*) En EEP todas las variables muestran significación estadística, pero si se saca IPN dejan de serlo (PSA, p=0,113; Gleason, p=0,374; T, p=0,179).

Tabla 3. Sobre e infraestadiaje en grado (cambios en Gleason de biopsia y de espécimen) en toda la serie, y en grupos de riesgo Intermedio y bajo

Gleason Biopsia N.° Igual Reducción (infraestadiaje) Aumento (sobrestadiaje)
Toda la serie        
6 90 54 (60,7%)   35 (39,3%)
7 115 70 (60,9%) 35 (30,4%) 10 (8,7%)
8 3   3 (100%)  
Total 208 124 (59,9%) 38 (18,4%) 45 (21,7%)
 
Riesgo intermedio        
6 9 4 (50%)   4 (50%)
7 113 69 (61,1%) 35 (31%) 9 (8%)
Total 122 73 (59,8%) 35 (28,7%) 14 (11,5%)
 
Bajo riesgo        
6 81 50 (61,7%)   31 (38,3%)
Discusión

La vaina nerviosa tiene tres capas: epineuro, perineuro y endoneuro1. En los trabajos sobre IPN se describen células tumorales dentro de cada una de ellas, pero está por establecer cual es la localización principal de la IPN y qué signos histopatológicos son necesarios para definirla. Se acepta la definición de Batsakis: células tumorales dentro, alrededor o a través de los nervios.

Villers et al mostraron dos zonas donde los nervios de la BNV atraviesan la cápsula prostática, un pedículo neural superior en la base y uno inferior en el ápex; que son las zonas con mayor penetración capsular2. Así mismo el ápex prostático es la zona con mayor probabilidad de márgenes afectos, y donde la distancia entre cápsula y BNV es más corta; quizá sea una de las razones de que el ápex sea zona de riesgo de extensión, incluso en pequeños tumores2.

Además de valorar la IPN es posible medir el número y porcentaje de nervios afectos13, la longitud tumoral, número de cilindros afectos, porcentaje de cada cilindro afecto, máximo porcentaje de cilindro afecto y porcentaje total del tumor13. Son conocidas las clasificaciones de predicción de EEP, afectación de VVSS y ganglionar, como las de Partin14, 15, o las del riesgo de recidiva bioquímica de D’Amico basada en el Gleason, PSA y categoría clínica16, 17, 18, aunque hay muchos otros modelos19. No obstante, no se ha llegado a un consenso total sobre cómo predecir el comportamiento del cáncer, y parámetros presuntamente importantes han quedado fuera de estos intentos de estratificar la enfermedad antes de realizar la cirugía. Entre ellos destaca la IPN.

Hay trabajos dispares sobre IPN en relación con EEP y márgenes. La IPN de la biopsia se ha valorado como pronóstico para la decisión terapéutica, con resultados significativos en diversos estudios5, 6, 7, 8, 10, 12, 20. Otros trabajos no consideran que la IPN sea un factor pronóstico importante13, 21. Por otro lado, algunos trabajos detectan relación entre IPN y márgenes positivos7, 12, 14; sugiriendo no preservar las BNV en casos con IPN, con la intención de reducir los márgenes10. No todos los estudios apoyan la relación entre IPN y márgenes afectos5, 13, 20. En la literatura hay gran variedad de datos, de definiciones, de criterios variables en la sistemática de búsqueda de la IPN, que impiden una adecuada comparación4. Además, muchos de los signos pronóstico de la enfermedad están interrelacionados. Por ello se necesitan estudios neuroanatómicos y moleculares para establecer mejor los mecanismos de crecimiento tumoral22.

Aunque en 1994 el College of American Pathologists recomendó la valoración de IPN en biopsias, posteriormente Bostwick et al consideraron la IPN factor no suficientemente estudiado para demostrar valor pronóstico, y sí al PSA, estadio, Gleason y márgenes23. Creemos que existe experiencia acumulada, y nuestra propia casuística así lo avala, para considerar la IPN factor pronóstico significativo de EEP y de márgenes.

En la literatura hay IPN en el 7-48% de las biopsias prostáticas5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 20, 21 y en el 31,9-79% de las prostatectomías12, 14, 24, 25, 26, 27. La problemática de la IPN de la pieza de prostatectomía es diferente, pudiéndose plantear si debe considerarse factor pronóstico de recidiva bioquímica y de supervivencia. Los errores de estadificación no explican del todo estas diferencias. De hecho, existe más sobreestadiaje relacionado con PSA, con menor volumen de próstata y con mayor volumen tumoral; pero no con IPN28.

La mayoría de los autores consideran que la IPN es factor de riesgo de EEP5, 11, 30, pero no contraindica la cirugía, y continúan considerando esta opción como la más oportuna, aunque sin respetar la BNV11. En nuestra experiencia la IPN se comporta como factor pronóstico de márgenes afectos y de EEP. Ficarra et al29 y Bastacky et al30 consideran IPN marcador de márgenes y de EEP, respectivamente. Parece asumido también que la IPN en pacientes de bajo riesgo aumenta la recidiva bioquímica a los 5 años, no estando claro su papel pronóstico independiente en los de riesgo intermedio o alto10. En nuestro estudio no hemos valorado el impacto de la IPN en la recidiva bioquímica, dado nuestro corto seguimiento. Ng et al consideran que IPN en el espécimen de prostatectomía se asocia significativamente a mayor estadio, mayor volumen tumoral, menor peso prostático, mayor Gleason score, más EEP, mayor afectación de VVSS y de márgenes, pero no al PSA, invasión ganglionar, presencia de PIN o recidiva bioquímica25. Quinn et al ven que la IPN de la biopsia se correlaciona con el estadio, Gleason de biopsia y pieza, número de cilindros afectos, EEP, márgenes afectos; pero no con el PSA pretratamiento, ni con la afectación ganglionar12. Para ellos en el estudio multivariante IPN sólo se relaciona con recidiva bioquímica en pacientes con PSA>1012, sugiriendo que la IPN puede ser importante en la biopsia de pacientes de alto riesgo con PSA>10.

Cannon et al creen que se pueden preservar las BNV aunque haya IPN5; y Holmes et al11 observan que la mayoría de las veces la EEP ocurre fuera de las BNV, tengan o no IPN. No proponen por ello la extirpación de BNV en casos de IPN, aunque el conocimiento del riesgo de EEP puede ayudar en la decisión terapéutica, fundamentalmente en si respetar o no BNV, sin ser una contraindicación de la cirugía11. En ocasiones han recomendado resecar la BNV del lado afecto por la IPN11. Otros autores consideran que la IPN aconseja sacrificar la BNV30. En este sentido, D’Amico et al ven que al resecar la BNV del lado afecto se reducen los márgenes, considerando por ello en los de bajo riesgo con IPN resecar la BNV10.

Posiblemente la identificación de IPN debiera modificar las decisiones terapéuticas, pero estimar el riesgo por este hallazgo exclusivamente es muy difícil, pues la evidencia publicada a menudo es metodológicamente inadecuada o no comparable4. Si la IPN supone un factor pronóstico en un grupo de pacientes con mayor riesgo de recidiva bioquímica, puede resultar de ayuda en la identificación de pacientes que precisan un tratamiento más agresivo9. Igualmente, mientras no se dilucide la cuestión de si la IPN es una contraindicación absoluta para preservación de BNV conviene buscar otros marcadores que ayuden en este punto.

Posiblemente los pacientes de bajo riesgo con IPN se puedan beneficiar de un tratamiento más dirigido a los de riesgo intermedio, y a los de alto riesgo se les debiera informar de la alta posibilidad de precisar radioterapia postoperatoria7.

En resumen, la IPN es un factor pronóstico de riesgo de EEP y de márgenes afectos. Se deben realizar estudios más amplios y prospectivos, para valorar el papel real de este hallazgo en el pronóstico de los pacientes con cáncer de próstata y en la toma de decisiones terapéuticas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Agradecimientos

Expresamos nuestro agradecimiento al Dr Antonio Pareja del Servicio de Epidemiología del Hospital Son Llàtzer por su contribución en el análisis estadístico de la base de datos de este trabajo.

Recibido 25 Octubre 2010
Aceptado 24 Enero 2011

Autor para correspondencia. cgutierr@hsll.es

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