Warning: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /var/www/html/elsevier/plantilla/header.php:27) in /var/www/html/elsevier/modulos/cabecera/sugerir-registro.php on line 8
x

¿Aún no está registrado?

Cree su cuenta. Regístrese en Elsevier y obtendrá: información relevante, máxima actualización y promociones exclusivas.

Registrarme ahora
Help - - Sign up - Phone number 902 888 740
Search
doi: 10.1016/j.psiq.2012.03.001
Revisión
Avances en enfoques multidisciplinarios y en diversas especies para el examen de la neurobiología de los trastornos psiquiátricos
Advances in multidisciplinary and cross-species approaches to examine the neurobiology of psychiatric disorders
Martien J.H. Kasa,, , Vaishnav Krishnanb, Todd D. Gouldc, David A. Collierd, Berend Oliviera,e,f, Klaus-Peter Leschg, Enrico Domenicih, Eberhard Fuchsi, Cornelius Grossj, Eero Castrénk
a Department of Neuroscience and Pharmacology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Holanda
b Departments of Psychiatry, Neuroscience and Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, EE.UU
c Department of Psychiatry, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, EE.UU
d Social, Genetic and Developmental Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King's College London, Reino Unido
e Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Department of Psychopharmacology, Faculty of Science, Utrecht University, Utrecht, Holanda
f Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, EE.UU
g Molecular Psychiatry, Laboratory of Translational Neuroscience, Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, University of Würzburg, Würzburg, Alemania
h Neurosciences Centre of Excellence in Drug Discovery, GlaxoSmithKline R&D, Verona, Italia
i Clinical Neurobiology Laboratory, German Primate Center, and Department of Neurology, University Medicine, Göttingen, Alemania
j Mouse Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Monterotondo, Italia
k Neuroscience Center, University of Helsinki, Helsinki, Finlandia
Resumen

Los enfoques actualmente utilizados para analizar la neurobiología molecular de trastornos neuropsiquiátricos complejos, como la esquizofrenia y la depresión mayor, han sido criticados con razón por no aportar un beneficio a los pacientes. La mejora del potencial translacional de nuestros trabajos requerirá el desarrollo y perfeccionamiento de mejores modelos de la enfermedad, que tengan en cuenta una amplia variedad de factores contribuyentes, como la variación genética, las interacciones entre gen y entorno, la determinación del endofenotipo o el fenotipo intermedio, el análisis en distintas especies, las diferencias entre sexos y las etapas del desarrollo. En el transcurso de una reunión específica de expertos del European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), celebrada en Estambul, abordamos las oportunidades y los fallos existentes en los modelos animales translacionales actuales de los trastornos psiquiátricos y acordamos una serie de guías y recomendaciones clave que pensamos que serán útiles para orientar la ulterior investigación en este campo.

Abstract

Current approaches to dissect the molecular neurobiology of complex neuropsychiatric disorders such as schizophrenia and major depression have been rightly criticized for failing to provide benefits to patients. Improving the translational potential of our efforts will require the development and refinement of better disease models that consider a wide variety of contributing factors, such as genetic variation, gene-by-environment interactions, endophenotype or intermediate phenotype assessment, cross species analysis, sex differences, and developmental stages. During a targeted expert meeting of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) in Istanbul, we addressed the opportunities and pitfalls of current translational animal models of psychiatric disorders and agreed on a series of core guidelines and recommendations that we believe will help guiding further research in this area.

Palabras clave
Conducta, Endofenotipo, Interacción de gen y entorno, Envejecimiento, Ratón, Psiquiatría, Diferencias entre sexos, Desarrollo
Keywords
Behavior, Endophenotype, Gene by environment, Ageing, Mouse, Psychiatry, Sex differences, Development
Introducción

Las entidades patológicas que actualmente se clasifican en el ámbito de la «Psiquiatría» se han enfrentado a numerosos obstáculos, tanto en la determinación de su fisiopatología como en el avance de su diagnóstico y tratamiento. Tan solo en las últimas décadas hemos empezado a apreciar realmente el modo en el que estos trastornos son el producto final de alteraciones sutiles del neurodesarrollo y/o de interacciones específicas entre diátesis genéticas y condiciones ambientales adversas. De hecho, su sutileza es lo que distingue a esta clase de enfermedades de otros trastornos clínicos, como el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) o la enfermedad cardiovascular. Los pacientes con trastornos neuropsiquiátricos no presentan alteraciones anatómicas macroscópicas del cerebro en la autopsia, carecen de biomarcadores séricos que les distingan o de predisposiciones genéticas con una penetración elevada, y pueden presentar síntomas variables a lo largo del tiempo (como ocurre en el caso del trastorno bipolar). Y sin embargo, los pacientes afectados por estos trastornos tienen fenotipos muy evidentes: las deficiencias sociales y de lenguaje de los pacientes autistas, las alucinaciones y delirios de los pacientes con esquizofrenia crónica, las compulsiones debilitantes de los pacientes con un trastorno obsesivo-compulsivo y los episodios prolongados de melancolía y anorexia de los pacientes deprimidos son manifestaciones bien identificadas, tanto por los clínicos como por el público en general. Estos y otros síndromes neuropsiquiátricos causan una discapacidad importante. En un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1998 (Lopez y Murray, 1998) se elaboró una relación de los «10 primeros» trastornos crónicos invalidantes, y 5 de ellos fueron diagnósticos oficiales del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales-IV (DSM IV). Este artículo no se centra en un tipo específico de psicopatología, sino que pretende resaltar las tendencias y avances recientes en este campo (que se resumen en el recuadro 1), haciendo especial énfasis en la mejora y la unificación de los esfuerzos que se realizan para trasladar esos avances del laboratorio a la cabecera del paciente.

Recuadro 1.

Recomendaciones para la investigación futura.

Tras las conferencias y debates celebrados durante el Target Expert Meeting, acordamos una serie de guías/declaraciones que pensamos que podrían ser útiles para orientar la ulterior investigación en este campo y que son especialmente prometedoras o que vale la pena mencionar.

  • Los modelos animales deben centrarse en fenotipos intermedios y/o endofenotipos claramente definidos en vez de en síndromes complejos o síntomas psiquiátricos antropomorfizados. Los endofenotipos son fenotipos de rasgos que tienen una fuerte base genética, mientras que los fenotipos intermedios pueden no verse influidos de manera intensa por la genética, pero se asocian, no obstante, a la enfermedad y son útiles porque arrojan luz sobre diversos mediadores ambientales de la neuroplasticidad molecular.

  • Recomendamos un enfoque basado en especies diversas, de manera que cada nivel de análisis se examine con el empleo de un modelo de enfermedad apropiado. Por ejemplo, los estudios realizados en Drosophila han aportado un fundamento importante al estudio de las redes neuronales y, de igual modo, la especie del pez zebra ha sido crucial en los estudios del neurodesarrollo. La aplicación de estos modelos de animales no mamíferos a los estudios de trastornos psiquiátricos requerirá también un enfoque de endofenotipos, por ejemplo, el estudio de variables de valoración cuantificables simples, como los ciclos de sueño-vigilia, la conducta de alimentación, etc. Aunque estas especies muestran un solapamiento débil de la neuroanatomía con la del ser humano, sus ventajas radican en la facilidad de manipulación genética, las manipulaciones farmacológicas y los estudios de alto rendimiento.

  • Los marcadores biológicos moleculares y celulares de los trastornos psiquiátricos pueden estudiarse ahora en células madre humanas diferenciadas para dar lugar a neuronas. Concretamente, la aplicación de la tecnología de células madre pluripotenciales inducidas a estos trastornos será crucial, puesto que permite el examen de neuronas diferenciadas derivadas directamente del paciente con un trastorno diagnosticado.

  • Dados los datos cuantitativos de calidad obtenidos en ciertos campos de la neurociencia, los modelos computacionales están ganando atractivo y deberán fomentarse. Esto requerirá la integración de los trabajos de biólogos, matemáticos y científicos informáticos.

  • Nunca se resaltará lo suficiente el papel de los trabajos translacionales bidireccionales, que requerirá una colaboración continuada entre psiquiatras y científicos básicos. Esta translación se produce a varios niveles, como la identificación de variantes genéticas y la reproducción en modelos del ratón/animales, la aplicación continuada de técnicas moleculares y de imagen avanzadas al estudio de muestras posmortem, así como el desarrollo y evolución continuados de modelos básicos de la enfermedad inspirados en endofenotipos clínicos.

  • La creación en el ratón de modelos de variantes genéticas humanas raras, con una magnitud del efecto relativamente grande para fenotipos intermedios y/o endofenotipos relevantes para enfermedades específicas puede ser un camino prometedor para la realización de estudios translacionales. Se prevé que nuevos instrumentos de secuenciación del genoma completo conduzcan al descubrimiento de mutaciones de este tipo. Las variantes frecuentes, de una magnitud de efecto baja, procedentes de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) son también candidatos adecuados, aunque se han considerado menos prometedoras, porque es menos probable que muestren un efecto fenotípico en los ratones. Sin embargo, los estudios de GWAS pueden ser útiles para identificar vías biológicas que puedan ser manipuladas en vez de los genes individuales.

  • Se recomienda un análisis de integración de endofenotipos y/o fenotipos intermedios (por ejemplo, anatómicos, fisiológicos, moleculares y conductuales), puesto que contribuirá a definir la especificidad fenotípica en relación, por ejemplo, con las variaciones genéticas. Este análisis integrado deberá ir de la mano de la evaluación psiquiátrica de estos fenotipos.

  • La edad es otro aspecto al que se ha prestado demasiada poca atención, y constituye una variable potente para comprender mejor los factores de riesgo anatómicos, fisiológicos y moleculares para la enfermedad mental. El conocimiento de los cambios cerebrales asociados al desarrollo posnatal inmediato, la adolescencia y la edad avanzada permite apreciar los diversos tipos de neuroplasticidad que forman sustratos para las enfermedades neuropsiquiátricas. Además, habrá ciertas ventanas temporales durante las cuales un mecanismo epigenético relevante puede modificar el desarrollo y la función cerebral normales (por ejemplo, a través de interacciones gen-entorno).

Factores de riesgo genéticos

Sin duda alguna, los trastornos psiquiátricos tienen un grado elevado de heredabilidad, y varias décadas de estudios de gemelos, de familias y de adopciones han aportado una evidencia sólida al respecto. Dichos estudios ponen de manifiesto una heredabilidad superior al 80% para la esquizofrenia (Cardno y Gottesman, 2000), el autismo (Rosenberg et al., 2009) y el trastorno bipolar (McGuffin et al., 2003), y una heredabilidad más moderada (40-60%) para otros trastornos psiquiátricos como la depresión y la anorexia nerviosa (Bulik et al., 2000). A pesar de esta alta heredabilidad, la identificación de variantes de riesgo genético ha resultado difícil, al igual que lo ha sido para otros trastornos complejos, como la diabetes tipo 2 y la obesidad.

No obstante, las nuevas tecnologías como los microchips para la determinación del genotipo y la hibridación genómica comparativa han logrado identificar los primeros factores de riesgo genómicos y genéticos descubiertos con un examen sistemático en trastornos como la esquizofrenia y el autismo, abriendo con ello nuevos caminos para nuestro conocimiento de la fisiopatología (Rujescu y Collier, 2009). En la esquizofrenia y el trastorno bipolar se han logrado identificar múltiples variantes de riesgo bajo, en genes como los de neurogranina, TCF4, ZNF804A, ANK3 y CACNA1C, así como en el locus MHC; y muchas de ellas muestran una asociación cruzada en distintos trastornos (Williams et al., 2010). Para la altura humana, un estudio de casi 200.000 personas ha identificado al menos 180 loci asociados que explican como mínimo un 10% de las variantes genéticas (Lango et al., 2010). Estos loci corresponden a vías biológicas relacionadas con el crecimiento óseo, lo cual indica que los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) pueden identificar la fisiopatología subyacente en trastornos complejos.

Además de las variantes frecuentes, se han identificado también otras variantes raras, de riesgo moderado para los trastornos psiquiátricos, entre ellas las variantes de número de copias (CNV) en la esquizofrenia, como las del cromosoma 1q21.1, 15q11.2, 15q13.3 y neurexina 1 (St Clair, 2009), y variantes raras o infrecuentes de cambios de codificación proteica no sinónima, como las que se dan en SHANK3 (autismo) (Gauthier et al., 2010) y en ABCA13 (esquizofrenia) (Knight et al., 2009). Las CNV asociadas a la enfermedad, así como las variantes de riesgo bajo, tanto raras como infrecuentes, apuntan a una vía de enfermedad que afecta al neurodesarrollo y en especial a la función sináptica.

Además del 3% de heredabilidad de la esquizofrenia que ha podido explicarse hasta ahora por las variantes frecuentes, se cree que las CNV explican hasta un 5% de la heredabilidad, pero la contribución de las mutaciones puntuales raras o de los efectos genéticos no lineales no se conoce todavía. Así pues gran parte de la base genética molecular de la transmisión hereditaria continúa sin estar explicada, y constituye la llamada «materia oscura» (Maher, 2008). Es probable que esto refleje los valores bajos de odds ratio (1,25 respecto al genotipo medio) de las variantes de susceptibilidad frecuentes y el nivel de significación elevado que se exige en los estudios de asociación de genoma completo, lo cual lleva a una pérdida de la potencia estadística, y la participación de otros factores genéticos que no puedan ser detectados con facilidad con los métodos actuales. La heredabilidad no explicada está formada probablemente por otras variantes frecuentes que se han detectado ya, por variantes raras en el número de copias (Stefansson et al., 2009) o por mutaciones puntuales raras, como las mutaciones de nucleótido único no sinónimas en exones. Se ha pronosticado que los instrumentos de secuenciación del exoma y del genoma completo conducirán al descubrimiento de otras mutaciones de riesgo alto o moderado (Ng et al., 2009). Además, es preciso considerar los efectos no lineales, como las interacciones entre genes (epistasis) (Moore y Williams, 2009), los factores epigenéticos (Rutten y Mill, 2009) y la interacción entre gen y entorno (van Os et al., 2008).

Las variantes de número de copias (CNV) (Stefansson et al., 2008; Vassos et al., 2010) y las mutaciones de codificación de proteínas no sinónimas son vías prometedoras para el desarrollo de modelos en el ratón a través de la replicación de estas mutaciones de genes humanizados, o mediante la producción con ingeniería genética de deleciones o duplicaciones de locus o en genes específicos. Por ejemplo, las deleciones en el gen de neurexina 1 se asocian al autismo (Kim et al., 2008) y la esquizofrenia (Rujescu et al., 2009) y los ratones con un déficit de este gen muestran un aumento de la conducta de acicalado repetitivo, que indica una anomalía de la validez facial para uno de los dominios sintomáticos principales que son relevantes respecto a los trastornos del espectro autista (TEA) (Etherton et al., 2009). De igual modo, la deleción del receptor del ácido nicotínico neural α7, CHRNA7, que da origen a fenotipos neuropsiquiátricos, incluido el de la esquizofrenia en el ser humano, produce un déficit cognitivo en los ratones (Dempster et al., 2006). La ventaja de los modelos de estas variantes de riesgo moderado es que su base biológica se conoce, cuando menos en parte, por cuanto sabemos que la hemicigosidad o la sobreexpresión de un gen conducen a cambios correspondientes de la expresión génica, tanto en el ratón como en el hombre. Las mutaciones puntuales que afectan a regiones codificadoras o reguladoras de los genes pueden estudiarse también para determinar los efectos sobre la función proteica o la expresión in vitro o en ratones transgénicos humanizados.

Las variantes frecuentes, con una magnitud de efecto baja identificadas en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) (Stefansson et al., 2009) son también candidatos adecuados, pero podrían considerarse menos prometedoras por dos razones principales. En primer lugar, dada la pequeña magnitud de su efecto (OR habitual de 1,25) (Pawitan et al., 2009) puede ser menos probable que muestren un efecto fenotípico en los ratones. Sin embargo, la evidencia aportada por el polimorfismo del transportador de serotonina 5-HTTLPR, así como la de la COMT Val158Met y BDNF Val66Met en ratones humanizados muestra que las variantes frecuentes sutiles pueden tener fenotipos intensos, que es plausible que estén relacionados con los del ser humano (Montag et al., 2010). En segundo lugar, la mayor parte de las variaciones de SNP de bajo riesgo frecuentes se encuentran en regiones no codificadoras del cromosoma, que son secuencias de ADN que probablemente bien modulan la función de otros genes, bien corresponden a asociaciones indirectas indicativas de los SNP que lo hacen. En la actualidad la naturaleza de este efecto es desconocida en la mayoría de asociaciones (¿modulan los niveles de proteínas, modifican la expresión temporal o espacial o cambian los cocientes de isoformas proteicas?). Sin esta información será difícil diseñar modelos válidos para esta clase de variantes, aunque sí puede explorarse la validez genética.

Así pues, a pesar de la magnitud del efecto aparentemente pequeña en la asociación genética humana, el estudio de ratones portadores de variantes génicas de riesgo bajo puede ser útil para averiguar la función biológica de esos genes, especialmente cuando puede utilizarse una restricción espacial o temporal de su expresión. El GWAS será útil también para identificar vías biológicas asociadas a la enfermedad (Eleftherohorinou et al., 2009), que puedan ser manipuladas a diferentes niveles como modelos biológicos de la enfermedad neuropsiquiátrica. Todos estos modelos pueden utilizar endofenotipos conductuales (que se comentan más adelante) medidos, por ejemplo, a través de tareas cognitivas o sociales (Kas et al., 2009). La creación de modelos en el ratón de variantes genéticas humanas raras, con una magnitud de efecto moderada para fenotipos intermedios y/o endofenotipos relevantes respecto a enfermedades específicas parece, pues, un camino prometedor para los estudios translacionales, sobre todo los que pueden conducir al desarrollo de posibles nuevos agentes terapéuticos.

Centrarse en un endofenotipo en vez de en el síndrome completo

A medida que avancen los estudios genéticos actuales será necesario un complemento completo de los modelos animales validados, con objeto de determinar la relevancia de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) individuales o de las CNV y, luego, definir interacciones entre genes de susceptibilidad. Las funciones de estos genes, al examinarlas a través de modelos animales, han producido a menudo fenotipos leves, y ello ha llevado al planteamiento de la siguiente pregunta: ¿son los enfoques comúnmente utilizados en la investigación de neurociencia conductual adecuados para comprender la relevancia clínica de los resultados obtenidos por la genética psiquiátrica? Nuestra opinión es que es necesario mirar más allá de los modelos de base conductual para pasar a enfoques moleculares, basados en circuito y ex vivo, con objeto de respaldar el desarrollo de abordajes terapéuticos novedosos para los trastornos psiquiátricos.

En los intentos clínicos de comprender las enfermedades psiquiátricas nos hemos centrado tradicionalmente en la sintomatología en vez de en la fisiopatología. Esto sucede también en muchos de nuestros modelos animales, por cuanto se basan a menudo en los síntomas. En cambio, los modelos basados en la fisiopatología (que son menos numerosos, dado nuestro conocimiento limitado de la fisiología) pueden reproducir o no los síntomas de la enfermedad. Así pues, los modelos animales actuales son apropiados para el desarrollo de fármacos destinados a la mejora de los síntomas, más que a abordar directamente la fisiopatología subyacente en las enfermedades psiquiátricas. Uno de los enfoques que pretende centrarse en la fisiopatología de la enfermedad es el que se basa en el empleo de endofenotipos neuropsiquiátricos. Los endofenotipos tienden a hacer que la investigación etiológica sea más manejable al centrarse en componentes cuantificables de las vías que van de los genes a la conducta, y que se diferencian de los síntomas psiquiátricos. Este concepto fue aplicado por primera vez a la psicopatología en 1972 por Gottesman et al. (Gottesman y Gould, 2003; Gottesman y Shields, 1972). Clínicamente, los endofenotipos pueden ser neurofisiológicos, bioquímicos, endocrinos, neuroanatómicos, cognitivos o neuropsicológicos. Teóricamente representan procesos biológicos más simples que pueden ser intermedios y tener un efecto causal de los síntomas; y lo que es especialmente importante, como medida básica de la estructura o función neurobiológica son aptos para una translación directa a modelos animales. Existen endofenotipos que actúan entre la conducta y su base genética, con lo que ofrecen una construcción más directa que es útil para descifrar los mecanismos de la enfermedad (Gould y Gottesman, 2006).

Como ejemplo de este tipo de endofenotipo que facilita una translación directa y sencilla cabe citar la hipercortisolemia. Aunque hay diversos factores de estrés que producen elevaciones agudas de los glucocorticoides séricos, los incrementos persistentes del cortisol sérico que se observan en ciertas formas de depresión mayor han sido difíciles de reproducir plenamente en roedores en el laboratorio. A pesar de ello, las consecuencias neurobiológicas de la hipercortisolemia prolongada continúan siendo un área de investigación activa. Los ratones que han sido expuestos a elevaciones prolongadas de corticosterona (administrada a través del agua de bebida) desarrollan déficits en los índices de anhedonia y aprendizaje del temor que son persistentes y reversibles con los antidepresivos tricíclicos (Gourley et al., 2008, 2009). Además, estos cambios conductuales muestran una buena correlación con las reducciones de la señalización neurotrófica y glutamatérgica en las regiones prosenefálicas y son revertidas por las infusiones directas de factor neurotrófico de origen cerebral (BDNF) (Gourley et al., 2008). Así pues, en vez de centrarse en el síndrome completo de la depresión, un enfoque de endofenotipo como este intenta diseccionar un aspecto más específico de la alteración fisiológica, conduce a unos modelos animales más simplificados y realistas, y lo que es más importante, permite una translación fluida entre los datos clínicos y la investigación de laboratorio (de Mooij-van Malsen et al., 2008). Los futuros avances importantes en la elaboración de modelos biológicos de la enfermedad psiquiátrica derivarán probablemente en un grado notable de los endofenotipos, dado que está aumentando el reconocimiento y el desarrollo de endofenotipos válidos (Gottesman y Gould, 2003). El lento desarrollo de modelos basados en endofenotipos para enfermedades como la depresión, el trastorno bipolar y la conducta suicida ha dificultado el desarrollo de medicamentos y constituye un campo importante en el que se centrará la investigación futura (Einat y Manji, 2006; Kovacsics et al., 2009; Nestler et al., 2002).

De los estudios de asociación de genoma completo a los modelos animales: el potencial de los enfoques de integración

La fisiopatología de los trastornos neuropsiquiátricos se debe probablemente a la disregulación de vías biológicas complejas en las que intervienen múltiples productos génicos en interacción. En consecuencia, son necesarios enfoques integradores que relacionen la constitución genética con fenotipos intermedios o endofenotipos (del gen a la expresión proteica, datos neuroanatómicos y neurofisiológicos y, finalmente, fenotipos conductuales) con objeto de identificar determinantes moleculares con un alto poder de discriminación de entre el gran número de candidatos. Se están desarrollando diversos enfoques translacionales que van en esta dirección. Los retos derivados del análisis de las consecuencias funcionales de la variabilidad genética en la era del GWAS están dando impulso a la fenómica, es decir, el estudio sistemático de fenotipos múltiples, en múltiples escalas biológicas y especies, y a escala de todo el genoma. Dada la complejidad de los trastornos neuropsiquiátricos existe una necesidad creciente de considerar definiciones de fenotipos que vayan más allá de las categorías diagnósticas clásicas y los síndromes neuropsiquiátricos, además de fenotipos que tengan múltiples niveles de expresión, desde el proteoma hasta el síndrome (Bilder et al., 2009a). Este concepto es clave para el Consortium for Neuropsychiatry Phenomics, que tiene como objetivo desarrollar ontologías cognitivas basadas en estudios conductuales y de neuroimagen destinados a facilitar la identificación de determinantes genéticos de la función cognitiva y los trastornos cognitivos (Bilder et al., 2009b).

Para capturar plenamente el potencial de las estrategias fenómicas, debe hacerse especial hincapié en los fenotipos que pueden ser relevantes para las investigaciones translacionales. Por lo que respecta específicamente a la «neurofenómica» molecular, se han descrito enfoques basados en genes y en vías para la identificación de marcadores de enfermedad a partir del análisis de datos genéticos y de perfiles de expresión en la esquizofrenia (Kurian et al., 2011) y en los trastornos del estado de ánimo (Le Niculescu et al., 2009a). El método se basa en la integración bayesiana de múltiples series de datos procedentes de estudios humanos y de animales, con objeto de identificar una evidencia convergente respecto a determinados genes/vías (Le Niculescu et al., 2009b). Este enfoque aporta una evidencia que respalda la complejidad de la interdependencia y los solapamientos a nivel molecular de trastornos psiquiátricos importantes, como las semejanzas observadas entre el trastorno bipolar y la esquizofrenia (Le Niculescu et al., 2007). La obtención de una evidencia convergente respecto a la asociación de un determinado gen con múltiples fenotipos relacionados con un trastorno psiquiátrico específico, o con un rasgo neurofisiológico, es probablemente un mejor punto de partida que una asociación simple, aunque sea intensa, basada en un GWAS de casos y controles. Los recientes avances del GWAS de rasgos de expresión cuantitativos en muestras humanas podrían ser una ayuda real para abordar la gran cantidad de información derivada de la genética de alto rendimiento al buscar variantes relevantes desde el punto de vista funcional.

En los últimos 5 años se ha desarrollado una literatura creciente sobre el impacto de los SNP y las CNV en la expresión génica a nivel genómico en líneas celulares humanas (Nica et al., 2010; Stranger et al., 2005, 2007a, 2007b; Ge et al., 2009), que documenta el gran impacto que tienen las diferencias genotípicas en la maquinaria transcripcional a nivel celular. Más recientemente se han investigado los mapas de asociación genómica completa de la expresión génica en tejidos periféricos (Goring et al., 2007; Emilsson et al., 2008; Antoniades et al., 2009) y en el cerebro (Myers et al., 2007). Kim y Webster (2011) han ampliado este enfoque al análisis de genoma completo de las anomalías de la citoarquitectura en la corteza prefrontal en los trastornos psiquiátricos (Kim y Webster, 2011). Al combinar el GWAS de la expresión y de parámetros neuroanatómicos, estos autores pudieron identificar dos nuevos genes candidatos asociados tanto a rasgos de expresión génica como a anomalías de la citoarquitectura, así como una asociación con el número de oligodendrocitos perineuronales en un gen de susceptibilidad al trastorno bipolar identificado con anterioridad (PPP2R2C que codifica una subunidad de la proteína fosfatasa 2A). El estudio es un elegante ejemplo de un enfoque de integración para la identificación de determinantes moleculares involucradas en la neuropatología de la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Paradigmas translacionales en psiquiatría

El avance de nuestro conocimiento de las relaciones genotipo-fenotipo en los trastornos psiquiátricos se ve dificultado actualmente, en gran medida, por la imposibilidad de identificar y evaluar las características centrales de estos trastornos heterogéneos. Aunque los trastornos psiquiátricos muestran alteraciones en ciertos dominios conductuales, como déficits cognitivos, alteraciones motoras o anomalías de la sociabilidad, continúa existiendo la duda de cómo evaluar estas características en una población de pacientes y cómo estudiar su relevancia respecto a la etiología. Además, para estudiar de manera sistemática estas relaciones genotipo-fenotipo en un contexto genético y ambiental controlado, son muy necesarios paradigmas comparativos paralelos en animales (Kas et al., 2007, 2009). Recientemente se han planteado varias iniciativas novedosas para abordar estas dificultades de la investigación translacional respecto a los trastornos psiquiátricos.

Un ejemplo de ello es el desarrollo de paradigmas translacionales inversos, a través de los cuales se han adaptado paradigmas conductuales clásicos de los roedores, como el test de campo abierto (OF), a una forma comparable para sujetos humanos (Perry et al., 2009). En este estudio pionero se expuso a sujetos humanos a un nuevo espacio en el que había objetos, y los pacientes con trastorno bipolar y con esquizofrenia mostraron estrategias de exploración diferentes de las de los controles normales. Además de estas diferencias en la conducta exploratoria, pueden realizarse comparaciones directas entre sujetos humanos y animales, con determinaciones de la activación del sistema autónomo (Vinkers et al., 2010c). Como parámetro de evaluación de la activación del sistema nervioso autónomo, la temperatura corporal central es un parámetro muy adecuado, puesto que aumenta de manera clara ante cualquier factor estresante (hipertermia inducida por el estrés: HIE) y parece depender de la intensidad de ese factor estresante (Vinkers et al., 2008). Además, las ratas presentan diferencias individuales en su respuesta al estrés de una nueva jaula, derivadas de factores genéticos y ambientales (Vinkers et al., 2008). En el ser humano existen evidencias que indican que las respuestas de estrés del sistema autónomo están correlacionadas con los niveles de estrés percibidos, modulados probablemente por procesos que tienen lugar en las amígdalas cerebrales (Carrasco y Van de Kar, 2003). Los mecanismos GABAA-érgicos y serotoninérgicos cerebrales desempeñan un papel importante en la modulación de la HIE (Vinkers et al., 2010a, 2010b), y los estudios humanos y de roedores sobre los mecanismos cerebrales subyacentes indican una elevada comparabilidad translacional (Ulrich-Lai y Herman, 2009). Esto hace que el paradigma de la HIE constituya un paradigma translacional atractivo.

Además, los estudios de mapas genéticos del ratón se han aplicado a la identificación de loci genéticos correspondientes a estrategias conductuales que es probable que se conserven a lo largo de la evolución en las distintas especies, como las conductas de evitación y aproximación (Kas et al., 2008). Con el empleo de poblaciones de referencia genéticas de ratones, pueden identificarse nuevos loci genéticos para esas conductas. La integración de la información genómica de estos loci del ratón con regiones de ligamiento conocidas de trastornos psiquiátricos puede revelar luego genes homólogos. De este modo, un estudio reciente ha identificado una homología entre un locus de rasgo cuantitativo (QTL) para la conducta de evitación del ratón y una región de ligamiento identificada con frecuencia para los trastornos bipolares (Avramopoulos et al., 2004; McInnis et al., 2003; Zandi et al., 2007). Mediante la integración de los datos genéticos obtenidos en el ratón y en GWAS humanos amplios de este trastorno del estado de ánimo, se descubrieron nuevos genes candidatos con un posible valor translacional para este trastorno complejo del estado de ánimo (de Mooij-van Malsen et al., 2009).

Como se ha descrito antes, la determinación del mapa genético de conductas automatizadas en la jaula propia brinda nuevas oportunidades para el estudio de los componentes conductuales de forma diferenciada (por ejemplo, preferencia por la conducta de refugio y niveles de actividad motora) para estrategias de orientación etológica y evolutiva, y puede tener utilidad translacional respecto a los trastornos del estado de ánimo. Las mediciones de evaluaciones longitudinales de componentes conductuales aportan una forma de disociar las respuestas conductuales inducidas por la novedad (cuando se coloca a ratones en la jaula propia por primera vez) de las respuestas conductuales adaptadas (tras ser alojados en la jaula propia durante varios días). Estos aspectos se han puesto también de relieve en test conductuales de corta duración, como el test de exploración en campo abierto. Por ejemplo, el test de campo abierto, que se utiliza con frecuencia, muestra un resultado de conducta muy diferente, con un patrón de exploración muy organizado, cuando se proporciona a los ratones la opción deliberada de realizar acciones voluntarias para explorar el campo abierto a partir de un entorno de jaula propia (Fonio et al., 2009). Además, las conductas de jaula propia pueden estudiarse en función de los ritmos circadianos y sin interferencia humana, que es un factor de confusión en los resultados conductuales (véase la revisión de Kas y van Ree, 2004). Estos experimentos complejos y de duración relativamente larga proporcionan muchos parámetros que es necesario investigar de manera sistemática, y plantean un importante reto al neurocientífico conductual para la aplicación de una amplia variedad de componentes conductuales, como los de rechazo social o los del dominio del aprendizaje y la memoria. La integración de los parámetros conductuales evaluados en la jaula propia, con los registros obtenidos de forma simultánea de la actividad nerviosa y/o del sistema autónomo, incrementa la potencia translacional de las medidas objetivas y permite realizar mediciones estadísticas dinámicas, no lineales, en vez de utilizar las estadísticas clásicas lineales (Stiedl y Meyer, 2003). A la vista de la complejidad de los endofenotipos o fenotipos intermedios en los trastornos psiquiátricos, este campo debe avanzar y desarrollar nuevas formas de estudiar longitudinalmente los componentes conductuales separados de las estrategias conductuales complejas que pueden combinarse con registros simultáneos de parámetros fisiológicos.

Por último, el enfoque de GWAS aporta también un amplio conjunto de nuevos genes candidatos para los trastornos psiquiátricos. Los estudios funcionales en ratones mutantes para esos genes específicos, en paralelo con estudios humanos en individuos con deleciones conocidas de esos genes candidatos (Luykx et al., 2010), ofrecen nuevas vías para optimizar nuestro conocimiento de las relaciones entre estos genotipos y las características clave de los trastornos psiquiátricos. Otra posibilidad novedosa para abordar la fisiopatología de los trastornos del neurodesarrollo es establecer un modelo de estos en neuronas en cultivo. A este respecto, las células madre embrionarias y neurales pueden diferenciarse para producir un fenotipo neuronal, y estas células madre pueden ser objeto de manipulación genética (Gage, 2000). Es importante señalar que recientemente se ha descrito una diferenciación neuronal anormal en las células madre neurales procedentes del cerebro de embriones humanos con X frágil, así como de un modelo del ratón del síndrome de X frágil (Castren et al., 2005). La introducción de la tecnología de células madre pluripotenciales inducidas (iPS) ha conducido a una explosión del interés por la elaboración de modelos de trastornos neuronales en neuronas en cultivo, puesto que esta tecnología puede permitir el examen de neuronas diferenciadas procedentes directamente de fibroblastos del paciente con un trastorno diagnosticado (Yamanaka, 2007; Chamberlain et al., 2008). Aunque la aplicación de la tecnología de iPS está todavía en su infancia, parece muy prometedora la posibilidad de que neuronas diferenciadas a partir de células iPS procedentes del paciente pasen a ser un instrumento importante en la caracterización del fundamento neurobiológico de los trastornos neuropsiquiátricos (Kim, 2010). Así pues, son necesarios nuevos paradigmas de translación, que están siendo desarrollados, pero es precisa una intensa interacción entre los investigadores de neurociencia clínica, genética y fundamental para optimizar la aplicación de esta necesidad translacional en estos trastornos complejos.

Interacciones gen-entorno en los trastornos psiquiátricos

La investigación sobre el papel que desempeñan los genes en la etiología de los trastornos psiquiátricos se ha visto dificultada por una misteriosa discrepancia entre las estimaciones de una heredabilidad elevada y la escasez de asociaciones gen-trastorno reproducibles. Aunque a esta heredabilidad «perdida» se la ha designado a menudo con el eufemismo de «materia oscura» de la asociación gen-rasgo o se la ha considerado aún más grave denominándola «crisis que se cierne sobre la genética humana» (Maher, 2008), los análisis más centrados en las vías y con mayor sofisticación estadística de los métodos de detección sistemática de GWAS y CNV empiezan a revelar ahora esta heredabilidad aparentemente «oculta» (Gibson, 2010; Yang et al., 2010). Otra razón de esta incongruencia es que, al menos algunos efectos génicos específicos están condicionados a la presencia de factores ambientales que forman el denominado «exposoma», es decir, la interacción gen-entorno (G × E) (Caspi y Moffitt, 2006). Aunque existe una evidencia epidemiológica convergente que relaciona la exposición a eventos vitales estresantes con un aumento del riesgo de trastornos psiquiátricos, hay una importante variabilidad individual en la vulnerabilidad a los factores ambientales, y se cree que la penetración de la variación genética (o epigenética), que es moderada por el entorno, desempeña un papel importante en la determinación de qué individuos desarrollarán una enfermedad o se mantendrán resistentes a ella (Gillespie et al., 2009; Krishnan y Nestler, 2008). Sobre la base de numerosos informes existentes existe un consenso general (aunque hay también un número considerable de fracasos al intentar reproducirlo) respecto a que la variante corta, de baja expresión, del polimorfismo de longitud de repetición en el gen del transportador de serotonina (5-HT) humana (5-HTT, SLC6A4), al que se designa con frecuencia como región polimórfica ligada a 5-HTT (5-HTTLPR), se asocia a rasgos relacionados con la ansiedad y a un aumento del riesgo de depresión, en interacción con la adversidad psicosocial a lo largo de toda la vida (véanse las revisiones detalladas de Homberg y Lesch, 2011; Lesch et al., 1996; Uher y McGuffin, 2010). La magnitud del efecto modesta, que es característica de los rasgos y los endofenotipos de enfermedad complejos, los patrones de herencia poligénicos, las interacciones epistáticas y epigenéticas y la heterogeneidad de los estudios conducen a una falta de consistencia en la reproducción de los resultados, y han causado una considerable confusión en los intentos de alcanzar un acuerdo respecto al papel del 5-HTT en la fisiopatología de estas enfermedades. No obstante, el impacto del 5-HTT sobre los rasgos complejos en el ser humano, junto con la evidencia de apoyo procedente de estudios realizados en primates no humanos y en ratones modificados genéticamente, ha pasado a ser el modelo por excelencia en las neurociencias cognitivas y psiquiátricas (Canli y Lesch, 2007).

En el macaco rhesus existe una variación alélica de la función del 5-HTT basada en una variación de la longitud de repetición, que es estructural y funcionalmente ortóloga respecto a la de la 5-HTTLPR en el hombre. El alelo de 5-HTTLPR corto de baja expresión interacciona con las condiciones adversas de la cría inicial (cría por compañeros) para causar más desasosiego, menos actividad, respuestas neuroendocrinas más intensas al estrés, mayor consumo de alcohol y menor recambio de 5-HT en el cerebro (Barr et al., 2003; Bennett et al., 2002; Champoux et al., 2002; Canli y Lesch, 2007). Durante la cría por compañeros, los monos homocigotos para el 5-HTTLPR largo desarrollan conductas de juego socialmente más aceptables, pero los heterocigotos corto/largo tienden a hacerse más agresivos, lo cual sugiere que el estado de homocigoto largo/largo confiere un potencial de adaptación frente al entorno adverso.

Aunque el ratón no es portador de un polimorfismo que sea ortólogo respecto al 5-HTTLPR humano y de macaco, varios estudios han utilizado ratones con déficit de 5-HTT como modelo de la variación alélica en la función del 5-HTT. Los ratones mutantes nulos 5-HTT−/− muestran una alteración de la capacidad de afrontamiento del estrés, y un aumento de las conductas de tipo ansiedad y de tipo depresión (Bengel et al., 1998; Murphy y Lesch, 2008). En varios estudios se han utilizado ratones heterocigotos 5-HTT+/− (que presentan una reducción de la expresión de 5-HTT dependiente de la dosis génica en un 50%, por lo que constituyen un modelo para los individuos con la variante de 5-HTTLPR corto) y se ha observado que, aunque estos ratones «humanizados» no muestran déficits conductuales en la situación basal, sí desarrollan una mayor conducta de tipo ansiedad y de tipo depresión a la edad adulta, cuando han estado expuestos a factores estresantes prenatales, a experiencias adversas al inicio de la vida, como el mal cuidado materno, o a estrés psicosocial en la edad adulta (Bartolomucci et al., 2010; Carola et al., 2008; Heiming et al., 2009; Jansen et al., 2010; Lewejohann et al., 2010). Los mecanismos neurales y moleculares a través de los cuales la adversidad ambiental en la fase inicial de la vida aumenta el riesgo de enfermedad en la edad adulta no se conocen, pero es probable que incluyan la programación epigenética de la expresión génica. Además, la integración de la expresión génica diferencial inducida por la interacción G × E en las vías biológicas que subyacen en la vulnerabilidad (epi)genética y la resistencia a la depresión y la disección de la especificidad y la pleiotropía de las comorbilidades no ha podido establecerse todavía (Wellman et al., 2007). Para explorar los mecanismos moleculares de estos modelos animales de G × E se están analizando actualmente perfiles de expresión de genoma completo basados en matrices, así como de metilación y de modificación de histona (Tsankova et al., 2006). Los marcadores epigenéticos son dinámicos y reversibles y pueden proporcionar también un objetivo potente para las estrategias de intervención. En consecuencia, una mayor perspectiva respecto al papel exacto de la regulación epigenética en el proceso de programación del neurodesarrollo contribuye a establecer un diagnóstico precoz y al diseño de tratamientos innovadores orientados a los mecanismos de resistencia.

Así pues, la translación bidireccional (del ser humano a los modelos preclínicos y viceversa), con el empleo de modelos en primates no humanos y en ratones, ha pasado a ser un instrumento indispensable para el estudio de la función biológica y la expresión endofenotípica de variaciones génicas específicas en interacción con la vulnerabilidad a la adversidad a lo largo de la vida, dando lugar a múltiples resultados desfavorables que se asemejan a los trastornos psiquiátricos. La identificación de los mecanismos moleculares que subyacen en la programación epigenética mediante el entorno adverso en modelos animales susceptibles de manipulación genética o con una variación genética similar, conjuntamente con una mejor caracterización de los endofenotipos de enfermedad, facilitará probablemente nuestra comprensión de las diferencias individuales en la resistencia al estrés y en los trastornos psiquiátricos.

Análisis en diversas especies y modelos computacionales

La potencia de los modelos animales en la investigación psiquiátrica radica en la posibilidad única que brindan de identificar mecanismos moleculares causales en unas condiciones genéticas y ambientales controladas. La investigación psiquiátrica ha estado dominada en los últimos años por un reducido número de organismos modelo, siendo la rata y el ratón de laboratorio los que han tenido un papel dominante en los estudios conductuales, farmacológicos y genéticos. Sin embargo, debe alentarse decididamente a los investigadores psiquiátricos a que contemplen el uso de una amplia variedad de especies animales en sus trabajos, eligiendo la especie de una forma oportunista para abordar la pregunta concreta de investigación planteada (Insel, 2007). Este enfoque con diversas especies tiene varias ventajas importantes que conviene resaltar.

En primer lugar, los organismos sencillos aportan plataformas rápidas y coste-efectivas para los exámenes de detección sistemática destinados a evaluar la función génica. Es un hecho ampliamente reconocido que los métodos de detección genética sistemática en la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) han aportado la mayor parte de información sobre las connotaciones funcionales de los genes que se estudian ordinariamente en la actualidad en la genética psiquiátrica. El pez zebra (Danio rerio) proporciona una excelente imagen viva de la dinámica celular en el organismo no alterado y, por ejemplo, ha aportado una perspectiva sin precedentes respecto al papel de la microglía en el desarrollo y la lesión cerebral (Peri y Nusslein-Volhard, 2008), un campo en rápida expansión que es crucial para la comprensión de los procesos de programación del desarrollo y de reparación cerebral. Por otro lado, los circuitos cerebrales estereotipados de la lombriz (Caenorhabditis elegans) permiten descubrir relaciones directas entre la expresión génica dentro de células definidas y fenotipos, por ejemplo, la que por primera vez muestra mecanismos que permiten comprender la penetrancia parcial de las mutaciones genéticas, un fenómeno clave en la genética psiquiátrica (Raj et al., 2010). En segundo lugar, las especies nicho pueden brindar oportunidades únicas para comprender fenotipos especializados que no son evidentes en los organismos de los modelos habituales. Ratones de campo, pájaros cantores o topos son, por ejemplo, tan solo algunas de las especies que han aportado grandes avances a nuestro conocimiento molecular de la conducta de apego (Insel, 2007), la neurogénesis (Nottebohm y Liu, 2010) y el remodelado de la corteza somatosensitiva (Catania y Remple, 2002), respectivamente. Los cambios drásticos y bien documentados que se observan en algunos primates adultos durante los cambios de posición social (Knott y Cheryl, 1999), por ejemplo, debieran recibir mayor atención por parte de los fisiólogos y biólogos moleculares, dada su estrecha relación con el ser humano. En tercer lugar, la enorme reducción de los costes de la secuenciación hace que en la actualidad prácticamente cualquier organismo pueda ser abordable genéticamente, y los investigadores ya no se ven limitados a trabajar con ciertas especies bien caracterizadas. La secuenciación de genoma completo, combinada con los estudios de asociación basados en fenotipo, pasarán a ser una forma viable de descubrir nuevas asociaciones gen-fenotipo en la mayor parte de los organismos (Stratton, 2008) y en un futuro próximo dispondremos de multitud de nuevos genes candidatos psiquiátricos derivados de estos estudios en poblaciones animales salvajes o semisalvajes.

Un interés renovado por la investigación de la diversidad, tanto a nivel de especies como a nivel individual, podría acelerar el actual desplazamiento del campo de investigación psiquiátrico, que está alejándose de los supuestos deterministas simples sobre el riesgo y el origen de la enfermedad, para pasar a una visión más holística de la enfermedad mental considerada como desviación patológica o estrategia alternativa de mecanismos cerebrales de adaptación (Troisi, 2005). Los trabajos recientes han hecho mucho por resaltar las diferencias individuales, incluso en poblaciones genéticamente idénticas (Krishnan y Nestler, 2008; Wilkinson et al., 2009) y un mejor conocimiento de los eventos ambientales y estocásticos que subyacen en esa diversidad revelará información acerca de los mecanismos genéticos y epigenéticos que subyacen en la variabilidad de la predisposición. Naturalmente, los ratones continuarán asumiendo una posición dominante como instrumento de uso cómodo y potente para el estudio de los mecanismos moleculares de los fenotipos psiquiátricos. La disponibilidad de alelos knockout Cre-condicionales (EUCOMM, [Friedel et al., 2007]) y de atlas de expresión (Allen Cerebro Atlas, [Lein et al., 2007], EUREXPRESS http://www.eurexpress.org/ee/) que cubren todos los genes del ratón conocidos, acelerará nuestra capacidad de valorar rápidamente la función génica en el contexto de los mamíferos. El estudio de ratones modificados mediante ingeniería genética para que sean portadores de determinadas mutaciones asociadas a la enfermedad humana, como los SNP, las CNV y las mutaciones de sentido erróneo (los denominados ratones «humanizados») se está convirtiendo rápidamente en un instrumento habitual de la investigación translacional, con la posibilidad de redefinir y reordenar los fenotipos de enfermedad en diversas especies.

La importancia del sexo: necesidad de tener en cuenta las diferencias entre sexos para comprender los trastornos neuropsiquiátricos

Una literatura en rápido aumento documenta diversos dimorfismos sexuales en la anatomía, bioquímica y función cerebrales. El sorprendente número de diferencias de este tipo indica que la suposición de que el sexo tiene una influencia desdeñable en la mayor parte de campos de la biología deberá ser modificada (Zucker y Beery, 2010; Cahill, 2006). Además, muchos trastornos neuropsiquiátricos muestran diferencias entre los sexos en cuanto a su aparición, frecuencia y/o naturaleza. El impacto evidente de las diferencias entre los sexos deberá obligar a examinar las influencias del sexo en las investigaciones tanto básicas como clínicas, con el objetivo final de comprender la fisiopatología de estos y otros trastornos y desarrollar estrategias terapéuticas efectivas. Sin embargo, existe una gran discrepancia entre nuestro conocimiento sobre la existencia de diferencias entre los sexos, y las actividades de investigación en curso, tal como ilustra el estado actual de la investigación sobre el trastorno depresivo mayor (TDM). El TDM es una de las principales causas de carga de enfermedad y discapacidad en todo el mundo, con un riesgo a lo largo de la vida del 7 al 12% en los varones y del 20 al 25% en las mujeres (Kessler et al., 1993, 2005b). Además, cada vez hay más evidencias que indican la existencia de diferencias entre los sexos en las manifestaciones clínicas de la depresión, y hay evidencias preliminares de la prevalencia de determinados subtipos en las mujeres en comparación con los varones (Smith et al., 2008; Dekker et al., 2007; Halbreich y Kahn, 2007).

Aunque los estudios epidemiológicos ponen claramente de manifiesto que las mujeres son más vulnerables que los varones a las psicopatologías asociadas al estrés, los modelos de investigación preclínica del TDM se continúan basando principalmente en animales machos. El fundamento del predominio del estudio en animales machos en los programas de investigación sobre el estrés y las psicopatologías asociadas al estrés es evidente. En primer lugar, es más fácil y barato utilizar solamente machos, puesto que no es necesario verificar la fase del ciclo ovárico. En segundo lugar, hay una gran discrepancia en la posibilidad de inducir estrés en los machos y las hembras, en especial en modelos relacionados con el estrés. En la actualidad está ampliamente aceptado que el estrés de la vida desempeña un papel crucial en los trastornos afectivos (Hammen, 2005; Kessler, 1997), pero este papel se ve influido de manera significativa por factores mediadores (por ejemplo, estilo cognitivo (Monroe et al., 2007) y factores moderadores (por ejemplo, predisposición genética (Caspi et al., 2003; Risch et al., 2009). En el hombre los factores de estrés más frecuentes que pueden inducir un TDM son de naturaleza psicológica o social (Kessler, 1997). En los animales machos el estrés del rechazo social crónico ha constituido un instrumento útil para la inducción de conductas de tipo depresivo (Fuchs y Flugge, 2002; Rygula et al., 2008; Becker et al., 2008); sin embargo, el rechazo social no es apropiado para inducir un estrés sostenido en las hembras (Haller et al., 1999; Palanza, 2001). No obstante, se han desarrollado y validado otros paradigmas sociales en hembras de animales. En las ratas el paradigma de estrés de inestabilidad social, que consiste en periodos alternados de apiñamiento y aislamiento social, provoca respuestas de estrés (Haller et al., 1999; Herzog et al., 2009). Se han descrito modulaciones específicas de cada sexo de los mecanismos que conducen a las respuestas de estrés en diversos circuitos del SNC (Cahill, 2006). Además, se han descrito diferencias entre sexos o efectos de las hormonas gonadales en cuanto a las características anatómicas y funcionales de varios sistemas neurotransmisores y neuromoduladores, como los del ácido gammaaminobutírico, el dopaminérgico, el serotoninérgico y el noradrenérgico. Es interesante señalar que, hasta ahora la influencia de las hormonas gonadales en las características de la respuesta al estrés tan solo ha podido aclararse en parte. No obstante, parecen modificar la eficacia de los glucocorticoides en el cerebro al actuar directamente como factores de transcripción o al actuar transinápticamente (Patchev y Almeida, 1998).

Las claras diferencias existentes entre los sexos en cuanto a los sustratos neurobiológicos de la respuesta al estrés, y las diferencias pronunciadas en la reacción del eje HHS frente a diversas exposiciones (Palanza, 2001; Kudielka y Kirschbaum, 2005) sugieren la necesidad de una mayor investigación sobre los efectos del estrés en el sexo femenino. Tan solo en un número muy reducido de estudios se han utilizado hembras de animales en la investigación preclínica de la psicofarmacología de la depresión. Esto es algo problemático, puesto que se han descrito diferencias importantes en la biodisponibilidad de los fármacos entre ambos sexos. Se ha observado que factores como la absorción y metabolismo de los fármacos, el porcentaje de grasa corporal, el aclaramiento renal y otros diversos mecanismos fisiológicos son específicos de cada sexo (Weissman y Olfson, 1995). Además de las diferencias entre los sexos en cuanto a la base hormonal relacionada con los trastornos del estado de ánimo (Peeters et al., 2003) y la reactividad frente al estrés (Aloisi et al., 1998; Lipa y Kavaliers, 1990), estudios recientes han mostrado que determinados alelos génicos se asocian a los trastornos psiquiátricos en uno u otro sexo. Una repetición en tándem del gen de la MAOA se asoció al TDM en los varones, pero no en las mujeres, mientras que otros alelos se asociaron en mayor medida al TDM en las mujeres (Fan et al., 2010). En otro estudio se observó que el alelo met(158) del gen de la COMT se asociaba al TOC en los varones, pero no en las mujeres (Pooley et al., 2007). Los polimorfismos del CACNA1C, que codifica la subunidad alfa-1C de formación del poro en los canales de calcio de tipo Cav1.2L, se han asociado a un diagnóstico de trastorno bipolar en los estudios de GWA (Ferreira et al., 2008). Hay evidencias recientes que indican que algunos de estos SNP muestran una asociación significativamente más intensa en el sexo femenino que en el masculino, y que solamente las hembras de ratones haploinsuficientes para CACNA1C muestran muchas diferencias conductuales respecto a los animales de tipo natural (Dao et al., 2010). Sin embargo, hay que decir que estas interacciones gen × sexo describen bien genes candidatos con una asociación poco consistente con el fenotipo psiquiátrico, bien —en el caso del CACNA1C— un modelo de translación de validez incierta. Así pues, existe una urgente necesidad, todavía insatisfecha, de utilizar hembras de animales en los programas de investigación psicofarmacológica preclínica.

La influencia de la edad: contribución del desarrollo, la adolescencia y la vejez

Sin disponer de puntos de partida patológicos moleculares claros para la investigación, la táctica clásica de analizar la biología de los síndromes neuropsiquiátricos ha consistido en aplicar alteraciones psicosociales/físicas y/o químicas a un grupo de roedores adultos machos, utilizando como control un grupo igualado en cuanto a edad y sexo (Krishnan y Nestler, 2008). Esta metodología reduccionista es muy útil en un campo en el que los síndromes clínicos multifactoriales son la regla y no la excepción. Lamentablemente, esta preferencia abrumadora por el uso de roedores adultos ha limitado nuestra apreciación de la forma en la que los cambios asociados a la edad en el procesamiento emocional/cognitivo pueden mejorar en mayor medida nuestro conocimiento de las enfermedades psiquiátricas que causan morbilidad en todo el espectro de edades (Kessler et al., 2005a). El examen de diferentes periodos de edad proporciona paradigmas útiles para el estudio de diversos aspectos de la neurociencia conductual. Por ejemplo, las etapas posnatal inmediata y de desarrollo son periodos cruciales para diversos resultados, como el establecimiento de los vínculos parentales, el aprendizaje de la conducta social y el perfeccionamiento de las conexiones sinápticas (Schmidt, 2010). A este campo se le ha dedicado una tremenda atención en los estudios de «estrés al inicio de la vida», en los que se demuestra que el estrés prenatal (aplicado a la madre embarazada) o los factores estresantes posnatales inmediatos tienen repercusiones claras y mensurables en la emocionalidad del adulto. Aunque la inmensa mayoría de los estudios se han centrado en el papel negativo de estas alteraciones tempranas, en determinadas condiciones pueden fomentar la resistencia durante la edad adulta (Lyons et al., 2009; Macri et al., 2009), y la determinación de los mecanismos que explican este tipo de inoculación del estrés tienen una relevancia terapéutica obvia (Feder et al., 2009). Los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel prominente en el establecimiento de estas adaptaciones neuroplásticas a largo plazo, de tal manera que los estímulos ambientales modifican las marcas epigenéticas en genes específicos, causando cambios estables en sus niveles y patrones de expresión (Weaver et al., 2004; Tsankova et al., 2007; Murgatroyd et al., 2009).

De igual modo, la adolescencia puede interpretarse como una fase de exquisita sensibilidad a los estímulos químicos que pueden ser externos (sustancias de abuso y medicaciones psicoactivas) o internos (fluctuaciones hormonales relacionadas con la pubertad) (Spear, 2000; Vidal et al., 2007). Aunque ha resultado difícil definir con precisión la duración del periodo de adolescencia en las especies de primates no humanos, el conocimiento de la neurobiología específica de esta etapa tiene una notable relevancia clínica (Hawkins, 2009). De igual modo, serán necesarios nuevos esfuerzos para examinar los endofenotipos psiquiátricos en modelos de animales de edad avanzada. Esto no solo tiene implicaciones en el campo de la salud mental geriátrica, sino que también ofrece una perspectiva de las influencias neuropsiquiátricas que tienen las enfermedades neoplásicas, cerebrovasculares e inflamatorias que modifican de manera potente el medio interno neuroquímico de los substratos límbicos en las poblaciones ancianas. Se han planteado varias hipótesis moleculares clave para explicar la mayor vulnerabilidad a la enfermedad mental durante este periodo, como la reducción de la reserva cognitiva (Nithianantharajah y Hannan, 2009), una reducción de las hormonas gonadales (Frye y Walf, 2009), así como una reducción natural de la neurogénesis hipocámpica del adulto (Couillard-Despres et al., 2009; Simon et al., 2005; Gould et al., 1999). De esta forma, ampliando el ámbito de nuestros estudios más allá de los individuos adultos de sexo masculino, podemos empezar a identificar cuestiones moleculares y celulares importantes que desempeñan papeles clave en la enfermedad psiquiátrica.

Discusión/conclusión

Nosotros sugerimos que debe darse prioridad a las asociaciones genotipo-fenotipo al intentar generar modelos animales relevantes desde el punto de vista translacional, para la realización de pruebas funcionales de mecanismos neurobiológicos que subyacen en los trastornos psiquiátricos. Además de los fenotipos intermedios o los endofenotipos, como los resultados conductuales o los perfiles de expresión génica, pueden estudiarse también marcadores moleculares y celulares de los trastornos psiquiátricos en células madre humanas diferenciadas para convertirse en neuronas. Por lo que respecta a los enfoques genéticos, la tecnología de knock-out génico y las poblaciones de referencia genéticas proporcionan estrategias de investigación complementarias en los ratones para identificar y evaluar funcionalmente sustratos biológicos relevantes respecto a los trastornos psiquiátricos. Estos métodos tienen un valor añadido para los estudios sistemáticos de la influencia de las interacciones entre genes y entorno, las diferencias entre los sexos y los cambios dependientes del tiempo en el desarrollo y/o la sensibilidad del sistema nervioso central. Tenemos nuevos retos en el camino para diseñar métodos adecuados de determinación de fenotipos intermedios o endofenotipos de relevancia clínica en diversas especies.

Papel del patrocinador

El TEM fue financiado por el ECNP, que no tuvo influencia alguna en el contenido del artículo.

Autoría

Participantes en Targeted Expert Meeting (TEM) Basic and Clinical Neuroscience 2009:

Coordinador: Martien Kas.

Copresidente: Eero Castrén.

Conferencias principales: Todd Gould, David Collier y Cornelius Gross.

Comentarios: Enrico Domenici, Berend Olivier, Klaus-Peter Lesch, Wolfgang Wurst, Eberhard Fuchs y Vaishnav Krishnan.

Participantes en el panel: Stefan Borgwardt, Andreas Heinz, Björn Johansson, Nina Karpova, Sulev Köks, Jean-Luc Martinot, Jonathan Mill, Kevin Mitchell, Nick F. Ramsey, Zoltan Sarnyai, Oliver Stiedl, Ron Stoop y Valter Tucci.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

TDG desea agradecer al Dr. Irving I. Gottesman su trabajo conjunto continuado en relación con el uso de endofenotipos en psiquiatría.

Bibliografía
Aloisi et al., 1998
A.M. Aloisi,I. Ceccarelli,C. Lupo
Behavioural and hormonal effects of restraint stress and formalin test in male and female rats
Brain Res Bull, 47 (1998), pp. 57-62
Antoniades et al., 2009
A. Antoniades,I. Kalvari,C. Pattichis,N. Jones,P.M. Matthews,E. Domenici
Discovering genetic polymorphism associated with gene expression levels across the whole genome
Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc, (2009), pp. 5466-5469
Avramopoulos et al., 2004
D. Avramopoulos,V.L. Willour,P.P. Zandi,Y. Huo,D.F. Mackinnon,J.B. Potash
Linkage of bipolar affective disorder on chromosome 8q24: follow-up and parametric analysis
Mol Psychiatry, 9 (2004), pp. 191-196
Barr et al., 2003
C.S. Barr,T.K. Newman,M.L. Becker,C.C. Parker,M. Champoux,K.P. Lesch
The utility of the non-human primate; model for studying gene by environment interactions in behavioral research
Genes Brain Behav, 2 (2003), pp. 336-340
Bartolomucci et al., 2010
A. Bartolomucci,V. Carola,T. Pascucci,S. Puglisi-Allegra,S. Cabib,K.P. Lesch
Increased vulnerability to psychosocial stress in heterozygous serotonin transporter knockout mice
Dis Model Mech, 3 (2010), pp. 459-470
Becker et al., 2008
C. Becker,B. Zeau,C. Rivat,A. Blugeot,M. Hamon,J.J. Benoliel
Repeated social defeat-induced depression-like behavioral and biological alterations in rats: involvement of cholecystokinin
Mol Psychiatry, 13 (2008), pp. 1079-1092
Bengel et al., 1998
D. Bengel,D.L. Murphy,A.M. Andrews,C.H. Wichems,D. Feltner,A. Heils
Altered brain serotonin homeostasis and locomotor insensitivity to 3, 4-methylenedioxymethamphetamine («Ecstasy») in serotonin transporter-deficient mice
Mol Pharmacol, 53 (1998), pp. 649-655
Bennett et al., 2002
A.J. Bennett,K.P. Lesch,A. Heils,J.C. Long,J.G. Lorenz,S.E. Shoaf
Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function
Mol Psychiatry, 7 (2002), pp. 118-122
Bilder et al., 2009a
R.M. Bilder,F.W. Sabb,T.D. Cannon,E.D. London,J.D. Jentsch,D.S. Parker
Phenomics: the systematic study of phenotypes on a genomewide scale
Neuroscience, 164 (2009), pp. 30-42
Bilder et al., 2009b
R.M. Bilder,F.W. Sabb,D.S. Parker,D. Kalar,W.W. Chu,J. Fox
Cognitive ontologies for neuropsychiatric phenomics research
Cogn Neuropsychiatry, 14 (2009), pp. 419-450
Bulik et al., 2000
C.M. Bulik,P.F. Sullivan,T.D. Wade,K.S. Kendler
Twin studies of eating disorders: a review
Int J Eat Disord, 27 (2000), pp. 1-20
Cahill, 2006
L. Cahill
Why sex matters for neuroscience
Nat Rev Neurosci, 7 (2006), pp. 477-484
Canli y Lesch, 2007
T. Canli,K.P. Lesch
Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation and social cognition
Nat Neurosci, 10 (2007), pp. 1103-1109
Cardno y Gottesman, 2000
A.G. Cardno,I.I. Gottesman
Twin studies of schizophrenia: from bow-and-arrow concordances to star wars Mx and functional genomics
Am J Med Genet, 97 (2000), pp. 12-17
Carola et al., 2008
V. Carola,G. Frazzetto,T. Pascucci,E. Audero,S. Puglisi-Allegra,S. Cabib
Identifying molecular substrates in a mouse model of the serotonin transporter x environment risk factor for anxiety and depression
Biol Psychiatry, 63 (2008), pp. 840-846
Carrasco y Van de Kar, 2003
G.A. Carrasco,L.D. Van de Kar
Neuroendocrine pharmacology of stress
Eur J Pharmacol, 463 (2003), pp. 235-272
Caspi y Moffitt, 2006
A. Caspi,T.E. Moffitt
Gene-environment interactions in psychiatry: joining forces with neuroscience
Nat Rev Neurosci, 7 (2006), pp. 583-590
Caspi et al., 2003
A. Caspi,K. Sugden,T.E. Moffitt,A. Taylor,I.W. Craig,H. Harrington
Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene
Science, 301 (2003), pp. 386-389
Castren et al., 2005
M. Castren,T. Tervonen,V. Karkkainen,S. Heinonen,E. Castren,K. Larsson
Altered differentiation of neural stem cells in fragile X syndrome
Proc Natl Acad Sci USA, 102 (2005), pp. 17834-17839
Catania y Remple, 2002
K.C. Catania,M.S. Remple
Somatosensory cortex dominated by the representation of teeth in the naked mole-rat brain
Proc Natl Acad Sci USA, 99 (2002), pp. 5692-5697
Chamberlain et al., 2008
S.J. Chamberlain,X.J. Li,M. Lalande
Induced pluripotent stem (iPS) cells as in vitro models of human neurogenetic disorders
Neurogenetics, 9 (2008), pp. 227-235
Champoux et al., 2002
M. Champoux,A. Bennett,C. Shannon,J.D. Higley,K.P. Lesch,S.J. Suomi
Serotonin transporter gene polymorphism, differential early rearing, and behavior in rhesus monkey neonates
Mol Psychiatry, 7 (2002), pp. 1058-1063
Couillard-Despres et al., 2009
S. Couillard-Despres,C. Wuertinger,M. Kandasamy,M. Caioni,K. Stadler,R. Aigner
Ageing abolishes the effects of fluoxetine on neurogenesis
Mol Psychiatry, 14 (2009), pp. 856-864
Dao et al., 2010
D.T. Dao,P.B. Mahon,X. Cai,C.E. Kovacsics,R.A. Blackwell,M. Arad
Mood disorder susceptibility gene CACNA1C modifies mood-related behaviors in mice and interacts with sex to influence behavior in mice and diagnosis in humans
Biol Psychiatry, 68 (2010), pp. 801-810
de Mooij-van Malsen et al., 2008
A.J. de Mooij-van Malsen,B. Olivier,M.J. Kas
Behavioural genetics in mood and anxiety: a next step in finding novel pharmacological targets
Eur J Pharmacol, 585 (2008), pp. 436-440
de Mooij-van Malsen et al., 2009
A.J. de Mooij-van Malsen,H.A. van Lith,H. Oppelaar,J. Hendriks,M. de Wit,E. Kostrzewa
Interspecies trait genetics reveals association of Adcy8 with mouse avoidance behavior and a human mood disorder
Biol Psychiatry, 66 (2009), pp. 1123-1130
Dekker et al., 2007
J. Dekker,J.A. Koelen,J. Peen,R.A. Schoevers,C. Gijsbers-van Wijk
Gender differences in clinical features of depressed outpatients: preliminary evidence for subtyping of depression?
Women Health, 46 (2007), pp. 19-38
Dempster et al., 2006
E.L. Dempster,T. Toulopoulou,C. McDonald,E. Bramon,M. Walshe,H. Wickham
Episodic memory performance predicted by the 2bp deletion in exon 6 of the «alpha 7-like» nicotinic receptor subunit gene
Am J Psychiatry, 163 (2006), pp. 1832-1834
Einat y Manji, 2006
H. Einat,H.K. Manji
Cellular plasticity cascades: genes-tobehavior pathways in animal models of bipolar disorder
Biol Psychiatry, 59 (2006), pp. 1160-1171
Eleftherohorinou et al., 2009
H. Eleftherohorinou,V. Wright,C. Hoggart,A.L. Hartikainen,M.R. Jarvelin,D. Balding
Pathway analysis of GWAS provides new insights into genetic susceptibility to 3 inflammatory diseases
PLoS ONE, 4 (2009), pp. e8068
Emilsson et al., 2008
V. Emilsson,G. Thorleifsson,B. Zhang,A.S. Leonardson,F. Zink,J. Zhu
Genetics of gene expression and its effect on disease
Nature, 452 (2008), pp. 423-428
Etherton et al., 2009
M.R. Etherton,C.A. Blaiss,C.M. Powell,T.C. Sudhof
Mouse neurexin-1alpha deletion causes correlated electrophysiological and behavioral changes consistent with cognitive impairments
Proc Natl Acad Sci USA, 106 (2009), pp. 17998-18003
Fan et al., 2010
M. Fan,B. Liu,T. Jiang,X. Jiang,H. Zhao,J. Zhang
Metaanalysis of the association between the monoamine oxidase-A gene and mood disorders
Psychiatr Genet, 20 (2010), pp. 1-7
Feder et al., 2009
A. Feder,E.J. Nestler,D.S. Charney
Psychobiology and molecular genetics of resilience
Nat Rev Neurosci, 10 (2009), pp. 446-457
Ferreira et al., 2008
M.A. Ferreira,M.C. O’Donovan,Y.A. Meng,I.R. Jones,D.M. Ruderfer,L. Jones
Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder
Nat Genet, 40 (2008), pp. 1056-1058
Fonio et al., 2009
E. Fonio,Y. Benjamini,I. Golani
Freedom of movement and the stability of its unfolding in free exploration of mice
Proc Natl Acad Sci USA, 106 (2009), pp. 21335-21340
Friedel et al., 2007
R.H. Friedel,C. Seisenberger,C. Kaloff,W. Wurst
EUCOMM — the European conditional mouse mutagenesis program. Brief Funct
Genomic Proteomic, 6 (2007), pp. 180-185
Frye y Walf, 2009
C.A. Frye,A.A. Walf
Depression-like behavior of aged male and female mice is ameliorated with administration of testosterone or its metabolites
Physiol Behav, 97 (2009), pp. 266-269
Fuchs y Flugge, 2002
E. Fuchs,G. Flugge
Social stress in tree shrews: effects on physiology, brain function, and behavior of subordinate individuals
Pharmacol Biochem Behav, 73 (2002), pp. 247-258
Gage, 2000
F.H. Gage
Mammalian neural stem cells
Science, 287 (2000), pp. 1433-1438
Gauthier et al., 2010
J. Gauthier,N. Champagne,R.G. Lafrenière,L. Xiong,D. Spiegelman,E. Brustein
De novo mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 in patients ascertained for schizophrenia
Proc Natl Acad Sci USA, 107 (2010), pp. 7863-7868
Ge et al., 2009
B. Ge,D.K. Pokholok,T. Kwan,E. Grundberg,L. Morcos,D.J. Verlaan
Global patterns of cis variation in human cells revealed by high-density allelic expression analysis
Nat Genet, 41 (2009), pp. 1216-1222
Gibson, 2010
G. Gibson
Hints of hidden heritability in GWAS
Nat Genet, 42 (2010), pp. 558-560
Gillespie et al., 2009
C.F. Gillespie,J. Phifer,B. Bradley,K.J. Ressler
Risk and resilience: genetic and environmental influences on development of the stress response
Depress Anxiety, 26 (2009), pp. 984-992
Goring et al., 2007
H.H. Goring,J.E. Curran,M.P. Johnson,T.D. Dyer,J. Charlesworth,S.A. Cole
Discovery of expression QTLs using large-scale transcriptional profiling in human lymphocytes
Nat Genet, 39 (2007), pp. 1208-1216
Gottesman y Gould, 2003
I.I. Gottesman,T.D. Gould
The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions
Am J Psychiatry, 160 (2003), pp. 636-645
Gottesman y Shields, 1972
I.I. Gottesman,J. Shields
Schizophrenia and Genetics: a Twin Study Vantage Point
Academic Press, (1972)
Gould y Gottesman, 2006
T.D. Gould,I.I. Gottesman
Psychiatric endophenotypes and the development of valid animal models
Genes Brain Behav, 5 (2006), pp. 113-119
Gould et al., 1999
E. Gould,A.J. Reeves,M. Fallah,P. Tanapat,C.G. Gross,E. Fuchs
Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates
Proc Natl Acad Sci USA, 96 (1999), pp. 5263-5267
Gourley et al., 2008
S.L. Gourley,D.D. Kiraly,J.L. Howell,P. Olausson,J.R. Taylor
Acute hippocampal brain-derived neurotrophic factor restores motivational and forced swim performance after corticosterone
Biol Psychiatry, 64 (2008), pp. 884-890
Gourley et al., 2009
S.L. Gourley,A.T. Kedves,P. Olausson,J.R. Taylor
A history of corticosterone exposure regulates fear extinction and cortical NR2B
GluR2/3, and BDNF. Neuropsychopharmacology, 34 (2009), pp. 707-716
Halbreich y Kahn, 2007
U. Halbreich,L.S. Kahn
Atypical depression, somatic depression and anxious depression in women: are they genderpreferred phenotypes?
J Affect Disord, 102 (2007), pp. 245-258
Haller et al., 1999
J. Haller,E. Fuchs,J. Halasz,G.B. Makara
Defeat is a major stressor in males while social instability is stressful mainly in females: towards the development of a social stress model in female rats
Brain Res Bull, 50 (1999), pp. 33-39
Hammen, 2005
C. Hammen
Stress and depression
Annu Rev Clin Psychol, 1 (2005), pp. 293-319
Hawkins, 2009
E.H. Hawkins
A tale of two systems: co-occurring mental health and substance abuse disorders treatment for adolescents
Annu Rev Psychol, 60 (2009), pp. 197-227
Heiming et al., 2009
R.S. Heiming,F. Jansen,L. Lewejohann,S. Kaiser,A. Schmitt,K.P. Lesch
Living in a dangerous world: the shaping of behavioral profile by early environment and 5-HTT genotype
Front Behav Neurosci, 3 (2009), pp. 26
Herzog et al., 2009
C.J. Herzog,B. Czeh,S. Corbach,W. Wuttke,O. Schulte-Herbruggen,R. Hellweg
Chronic social instability stress in female rats: a potential animal model for female depression
Neuroscience, 159 (2009), pp. 982-992
Homberg y Lesch, 2011
J.R. Homberg,K.P. Lesch
Looking on the Bright Side of Serotonin Transporter Gene Variation
Biol Psychiatry, 69 (2011), pp. 513-519
Insel, 2007
T.R. Insel
From animal models to model animals
Biol Psychiatry, 62 (2007), pp. 1337-1339
Jansen et al., 2010
F. Jansen,R.S. Heiming,L. Lewejohann,C. Touma,R. Palme,A. Schmitt
Modulation of behavioural profile and stress response by 5-HTT genotype and social experience in adulthood
Behav Brain Res, 207 (2010), pp. 21-29
Kas y van Ree, 2004
M.J. Kas,J.M. van Ree
Dissecting complex behaviours in the post-genomic era
Trends Neurosci, 27 (2004), pp. 366-369
Kas et al., 2007
M.J. Kas,C. Fernandes,L.C. Schalkwyk,D.A. Collier
Genetics of behavioural domains across the neuropsychiatric spectrum; of mice and men
Mol Psychiatry, 12 (2007), pp. 324-330
Kas et al., 2008
M.J. Kas,A.J. de Mooij-van Malsen,B. Olivier,B.M. Spruijt,J.M. van Ree
Differential genetic regulation of motor activity and anxiety-related behaviors in mice using an automated home cage task
Behav Neurosci, 122 (2008), pp. 769-776
Kas et al., 2009
M.J. Kas,C. Gelegen,L.C. Schalkwyk,D.A. Collier
Interspecies comparisons of functional genetic variations and their implications in neuropsychiatry
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 150B (2009), pp. 309-317
Kessler, 1997
R.C. Kessler
The effects of stressful life events on depression
Annu Rev Psychol, 48 (1997), pp. 191-214
Kessler et al., 1993
R.C. Kessler,K.A. McGonagle,M. Swartz,D.G. Blazer,C.B. Nelson
Sex and depression in the National Comorbidity Survey. I: lifetimeprevalence, chronicity and recurrence
J Affect Disord, 29 (1993), pp. 85-96
Kessler et al., 2005a
R.C. Kessler,P. Berglund,O. Demler,R. Jin,K.R. Merikangas,E.E. Walters
Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication
Arch Gen Psychiatry, 62 (2005), pp. 593-602
Kessler et al., 2005b
R.C. Kessler,W.T. Chiu,O. Demler,K.R. Merikangas,E.E. Walters
Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication
Arch Gen Psychiatry, 62 (2005), pp. 617-627
Kim, 2010
K.S. Kim
Induced pluripotent stem (iPS) cells and their future in psychiatry
Neuropsychopharmacology, 35 (2010), pp. 346-348
Kim y Webster, 2011
S. Kim,M.J. Webster
Integrative genome-wide association analysis of cytoarchitectural abnormalities in the prefrontal cortex of psychiatric disorders
Mol Psychiatry, 16 (2011), pp. 452-461
Kim et al., 2008
H.G. Kim,S. Kishikawa,A.W. Higgins,I.S. Seong,D.J. Donovan,Y. Shen
Disruption of neurexin 1 associated with autism spectrum disorder
Am J Hum Genet, 82 (2008), pp. 199-207
Knight et al., 2009
H.M. Knight,B.S. Pickard,A. Maclean,M.P. Malloy,D.C. Soares,A.F. McRae
A cytogenetic abnormality and rare coding variants identify ABCA13 as a candidate gene in schizophrenia, bipolar disorder, and depression
Am J Hum Genet, 85 (2009), pp. 833-846
Knott y Cheryl, 1999
Knott,Cheryl
Orangutan Behavior and Ecology, pp. 50-57
Kovacsics et al., 2009
C.E. Kovacsics,I.I. Gottesman,T.D. Gould
Lithium's antisuicidal efficacy: elucidation of neurobiological targets using endophenotype strategies
Annu Rev Pharmacol Toxicol, 49 (2009), pp. 175-198
Krishnan y Nestler, 2008
V. Krishnan,E.J. Nestler
The molecular neurobiology of depression
Nature, 455 (2008), pp. 894-902
Kudielka y Kirschbaum, 2005
B.M. Kudielka,C. Kirschbaum
Sex differences in HPA axis responses to stress: a review
Biol Psychol, 69 (2005), pp. 113-132
Kurian et al., 2011
S.M. Kurian,H. Le Niculescu,S.D. Patel,D. Bertram,J. Davis,C. Dike
Identification of blood biomarkers for psychosis using convergent functional genomics
Mol Psychiatry, 16 (2011), pp. 37-58
Lango et al., 2010
A.H. Lango,K. Estrada,G. Lettre,S.I. Berndt,M.N. Weedon,F. Rivadeneira
Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height
Nature, 467 (2010), pp. 832-838
Le Niculescu et al., 2007
H. Le Niculescu,Y. Balaraman,S. Patel,J. Tan,K. Sidhu,R.E. Jerome
Towards understanding the schizophrenia code: an expanded convergent functional genomics approach
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 144B (2007), pp. 129-158
Le Niculescu et al., 2009a
H. Le Niculescu,S.M. Kurian,N. Yehyawi,C. Dike,S.D. Patel,H.J. Edenberg
Identifying blood biomarkers for mood disorders using convergent functional genomics
Mol Psychiatry, 14 (2009), pp. 156-174
Le Niculescu et al., 2009b
H. Le Niculescu,S.D. Patel,M. Bhat,R. Kuczenski,S.V. Faraone,M.T. Tsuang
Convergent functional genomics of genome-wide association data for bipolar disorder: comprehensive identification of candidate genes, pathways and mechanisms
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 150B (2009), pp. 155-181
Lein et al., 2007
E.S. Lein,M.J. Hawrylycz,N. Ao,M. Ayres,A. Bensinger,A. Bernard
Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain
Nature, 445 (2007), pp. 168-176
Lesch et al., 1996
K.P. Lesch,D. Bengel,A. Heils,S.Z. Sabol,B.D. Greenberg,S. Petri
Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region
Science, 274 (1996), pp. 1527-1531
Lewejohann et al., 2010
L. Lewejohann,V. Kloke,R.S. Heiming,F. Jansen,S. Kaiser,A. Schmitt
Social status and dayto-day behaviour of male serotonin transporter knockout mice
Behav Brain Res, 211 (2010), pp. 220-228
Lipa y Kavaliers, 1990
S.M. Lipa,M. Kavaliers
Sex differences in the inhibitory effects of the NMDA antagonist, MK-801, on morphine and stressinduced analgesia
Brain Res Bull, 24 (1990), pp. 627-630
Lopez y Murray, 1998
A.D. Lopez,C.C. Murray
The global burden of disease, 1990-2020
Nat Med, 4 (1998), pp. 1241-1243
Luykx et al., 2010
J.J. Luykx,M.P. Boks,A.P. Terwindt,S. Bakker,R.S. Kahn,R.A. Ophoff
The involvement of GSK3beta in bipolar disorder: integrating evidence from multiple types of genetic studies
Eur Neuropsychopharmacol, 20 (2010), pp. 357-368
Lyons et al., 2009
D.M. Lyons,K.J. Parker,M. Katz,A.F. Schatzberg
Developmental cascades linking stress noculation, arousal regulation, and resilience
Front Behav Neurosci, 3 (2009), pp. 32
Macri et al., 2009
S. Macri,O. Granstrem,M. Shumilina,F.J. Antunes Gomes dos Santos,A. Berry,L. Saso
Resilience and vulnerability are dose-dependently related to neonatal stressors in mice
Horm Behav, 56 (2009), pp. 391-398
Maher, 2008
B. Maher
Personal genomes: the case of the missing heritability
Nature, 456 (2008), pp. 18-21
McGuffin et al., 2003
P. McGuffin,F. Rijsdijk,M. Andrew,P. Sham,R. Katz,A. Cardno
The heritability of bipolar affective disorder and the genetic relationship to unipolar depression
Arch Gen Psychiatry, 60 (2003), pp. 497-502
McInnis et al., 2003
M.G. McInnis,T.H. Lan,V.L. Willour,F.J. McMahon,S.G. Simpson,A.M. Addington
Genome-wide scan of bipolar disorder in 65 pedigrees: supportive evidence for linkage at 8q24, 18q22, 4q32, 2p12, and 13q12
Mol Psychiatry, 8 (2003), pp. 288-298
Monroe et al., 2007
S.M. Monroe,G.M. Slavich,L.D. Torres,I.H. Gotlib
Severe life events predict specific patterns of change in cognitive biases in major depression
Psychol Med, 37 (2007), pp. 863-871
Montag et al., 2010
C. Montag,U. Basten,C. Stelzel,C.J. Fiebach,M. Reuter
The BDNF Val66Met polymorphism and anxiety: support for animal knock-in studies from a genetic association study in humans
Psychiatry Res, 179 (2010), pp. 86-90
Moore y Williams, 2009
J.H. Moore,S.M. Williams
Epistasis and its implications for personal genetics
Am J Hum Genet, 85 (2009), pp. 309-320
Murgatroyd et al., 2009
C. Murgatroyd,A.V. Patchev,Y. Wu,V. Micale,Y. Bockmuhl,D. Fischer
Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress
Nat Neurosci, 12 (2009), pp. 1559-1566
Murphy y Lesch, 2008
D.L. Murphy,K.P. Lesch
Targeting the murine serotonin transporter: insights into human neurobiology
Nat Rev Neurosci, 9 (2008), pp. 85-96
Myers et al., 2007
A.J. Myers,J.R. Gibbs,J.A. Webster,K. Rohrer,A. Zhao,L. Marlowe
A survey of genetic human cortical gene expression
Nat Genet, 39 (2007), pp. 1494-1499
Nestler et al., 2002
E.J. Nestler,E. Gould,H. Manji,M. Buncan,R.S. Duman,H.K. Greshenfeld
Preclinical models: status of basic research in depression
Biol Psychiatry, 52 (2002), pp. 503-528
Ng et al., 2009
S.B. Ng,E.H. Turner,P.D. Robertson,S.D. Flygare,A.W. Bigham,C. Lee
Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes
Nature, 461 (2009), pp. 272-276
Nica et al., 2010
A.C. Nica,S.B. Montgomery,A.S. Dimas,B.E. Stranger,C. Beazley,I. Barroso
Candidate causal regulatory effects by integration of expression QTLs with complex trait genetic associations
PLoS Genet, 6 (2010), pp. e1000895
Nithianantharajah y Hannan, 2009
J. Nithianantharajah,A.J. Hannan
The neurobiology of brain and cognitive reserve: mental and physical activity as modulators of brain disorders
Prog Neurobiol, 89 (2009), pp. 369-382
Nottebohm y Liu, 2010
F. Nottebohm,W.C. Liu
The origins of vocal learning: new sounds, new circuits, new cells
Brain Lang, 115 (2010), pp. 3-17
Palanza, 2001
P. Palanza
Animal models of anxiety and depression: how are females different?
Neurosci Biobehav Rev, 25 (2001), pp. 219-233
Patchev y Almeida, 1998
V.K. Patchev,O.F. Almeida
Gender specificity in the neural regulation of the response to stress: new leads from classical paradigms
Mol Neurobiol, 16 (1998), pp. 63-77
Pawitan et al., 2009
Y. Pawitan,K.C. Seng,P.K. Magnusson
How many genetic variants remain to be discovered?
PLoS ONE, 4 (2009), pp. e7969
Peeters et al., 2003
F. Peeters,N.A. Nicholson,J. Berkhof
Cortisol responses to daily events in major depressive disorder
Psychosom Med, 65 (2003), pp. 836-841
Peri y Nusslein-Volhard, 2008
F. Peri,C. Nusslein-Volhard
Live imaging of neuronal degradation by microglia reveals a role for v0-ATPase a1 in phagosomal fusion in vivo
Cell, 133 (2008), pp. 916-927
Perry et al., 2009
W. Perry,A. Minassian,M.P. Paulus,J.W. Young,M.J. Kincaid,E.J. Ferguson
A reverse-translational study of dysfunctional exploration in psychiatric disorders: from mice to men
Arch Gen. Psychiatry, 66 (2009), pp. 1072-1080
Pooley et al., 2007
E.C. Pooley,N. Fineberg,P.J. Harrison
The met(158) allele of catechol-O-methyltransferase (COMT) is associated with obsessive–compulsive disorder in men: case–control study and meta-analysis
Mol Psychiatry, 12 (2007), pp. 556-561
Raj et al., 2010
A. Raj,S.A. Rifkin,E. Andersen,A. van Oudenaarden
Variability in gene expression underlies incomplete penetrance
Nature, 463 (2010), pp. 913-918
Risch et al., 2009
N. Risch,R. Herrell,T. Lehner,K.Y. Liang,L. Eaves,J. Hoh
Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis
JAMA, 301 (2009), pp. 2462-2471
Rosenberg et al., 2009
R.E. Rosenberg,J.K. Law,G. Yenokyan,J. McGready,W.E. Kaufmann,P.A. Law
Characteristics and concordance of autism spectrum disorders among 277 twin pairs
Arch Pediatr Adolesc Med, 163 (2009), pp. 907-914
Rujescu y Collier, 2009
D. Rujescu,D.A. Collier
Dissecting the many genetic faces of schizophrenia
Epidemiol Psichiatr Soc, 18 (2009), pp. 91-95
Rujescu et al., 2009
D. Rujescu,A. Ingason,S. Cichon,O.P. Pietiläinen,M.R. Barnes,T. Toulopoulou
Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia
Hum. Mol. Genet., 18 (2009), pp. 988-996
Rutten y Mill, 2009
B.P. Rutten,J. Mill
Epigenetic mediation of environmental influences in major psychotic disorders
Schizophr Bull, 35 (2009), pp. 1045-1056
Rygula et al., 2008
R. Rygula,N. Abumaria,U. Havemann-Reinecke,E. Ruther,C. Hiemke,G. Zernig
Pharmacological validation of a chronic social stress model of depression in rats: effects of reboxetine, haloperidol and diazepam
Behav Pharmacol, 19 (2008), pp. 183-196
Schmidt, 2010
M.V. Schmidt
Molecular mechanisms of early life stress — lessons from mouse models
Neurosci Biobehav Rev, 34 (2010), pp. 845-852
Simon et al., 2005
M. Simon,B. Czeh,E. Fuchs
Age-dependent susceptibility of adult hippocampal cell proliferation to chronic psychosocial stress
Brain Res, 1049 (2005), pp. 244-248
Smith et al., 2008
D.J. Smith,S. Kyle,L. Forty,C. Cooper,J. Walters,E. Russell
Differences in depressive symptom profile between males and females
J Affect Disord, 108 (2008), pp. 279-284
Spear, 2000
L.P. Spear
The adolescent brain and age-related behavioral manifestations
Neurosci Biobehav Rev., 24 (2000), pp. 417-463
St Clair, 2009
D. St Clair
Copy number variation and schizophrenia
Schizophr Bull, 35 (2009), pp. 9-12
Stefansson et al., 2008
H. Stefansson,D. Rujescu,S. Cichon,O.P. Pietiläinen,A. Ingason,S. Steinberg
Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia
Nature, 455 (2008), pp. 232-236
Stefansson et al., 2009
H. Stefansson,R.A. Ophoff,S. Steinberg,O.A. Andreassen,S. Cichon,D. Rujescu
Common variants conferring risk of schizophrenia
Nature, 460 (2009), pp. 744-747
Stiedl y Meyer, 2003
O. Stiedl,M. Meyer
Fractal dynamics in circadian cardiac time series of corticotropin-releasing factor receptor subtype-2 deficient mice
J Math Biol, 47 (2003), pp. 169-197
Stranger et al., 2005
B.E. Stranger,M.S. Forrest,A.G. Clark,M.J. Minichiello,S. Deutsch,R. Lyle
Genome-wide associations of gene expression variation in humans
PLoS Genet, 1 (2005), pp. e78
Stranger et al., 2007a
B.E. Stranger,M.S. Forrest,M. Dunning,C.E. Ingle,C. Beazley,N. Thorne
Relative impact of nucleotide and copy number variation on gene expression phenotypes
Science, 315 (2007), pp. 848-853
Stranger et al., 2007b
B.E. Stranger,A.C. Nica,M.S. Forrest,A. Dimas,C.P. Bird,C. Beazley
Population genomics of human gene expression
Nat Genet, 39 (2007), pp. 1217-1224
Stratton, 2008
M. Stratton
Genome resequencing and genetic variation
Nat Biotechnol, 26 (2008), pp. 65-66
Troisi, 2005
A. Troisi
The concept of alternative strategies and its relevance to psychiatry and clinical psychology
Neurosci Biobehav Rev, 29 (2005), pp. 159-168
Tsankova et al., 2006
N.M. Tsankova,O. Berton,W. Renthal,A. Kumar,R.L. Neve,E.J. Nestler
Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action
Nat Neurosci, 9 (2006), pp. 519-525
Tsankova et al., 2007
N. Tsankova,W. Renthal,A. Kumar,E.J. Nestler
Epigenetic regulation in psychiatric disorders
Nat Rev Neurosci, 8 (2007), pp. 355-367
Uher y McGuffin, 2010
R. Uher,P. McGuffin
The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the etiology of depression: 2009 update
Mol Psychiatry, 15 (2010), pp. 18-22
Ulrich-Lai y Herman, 2009
Y.M. Ulrich-Lai,J.P. Herman
Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses
Nat Rev Neurosci, 10 (2009), pp. 397-409
van Os et al., 2008
J. van Os,B.P. Rutten,R. Poulton
Gene-environment interactions in schizophrenia: review of epidemiological findings and future directions
Schizophr Bull, 34 (2008), pp. 1066-1082
Vassos et al., 2010
E. Vassos,D.A. Collier,S. Holden,C. Patch,D. Rujescu,D. St Clair
Penetrance for copy number variants associated with schizophrenia
Hum Mol Genet, 19 (2010), pp. 3477-3481
Vidal et al., 2007
J. Vidal,J. Bie,R.A. Granneman,A.E. Wallinga,J.M. Koolhaas,B. Buwalda
Social stress during adolescence in Wistar rats induces social anxiety in adulthood without affecting brain monoaminergic content and activity
Physiol Behav, 92 (2007), pp. 824-830
Vinkers et al., 2008
C.H. Vinkers,M.J. van Bogaert,M. Klanker,S.M. Korte,R. Oosting,T. Hanania
Translational aspects of pharmacological research into anxiety disorders: the stress-induced hyperthermia (SIH) paradigm
Eur J Pharmacol., 585 (2008), pp. 407-425
Vinkers et al., 2010a
C.H. Vinkers,J.F. Cryan,B. Olivier,L. Groenink
Elucidating GABAA and GABAB receptor functions in anxiety using the stress-induced hyperthermia model: a review
Open Pharmacol J, 4 (2010), pp. 22-35
Vinkers et al., 2010b
C.H. Vinkers,B. Olivier,J.A. Bouwknecht,L. Groenink,J.D.A. Olivier
Stress-induced hyperthermia: the serotonin system and anxiety
Open Pharmacol J, 4 (2010), pp. 1-15
Vinkers et al., 2010c
C.H. Vinkers,R. Penning,M.M. Ebbens,J. Hellhammer,J.C. Verster,C.J. Kalkman
Stress-induced hyperthermia in translational stress research
Open Pharmacol J, 4 (2010), pp. 16-21
Weaver et al., 2004
I.C. Weaver,N. Cervoni,F.A. Champagne,A.C. D’Alessio,S. Sharma,J.R. Seckl
Epigenetic programming by maternal behavior
Nat Neurosci, 7 (2004), pp. 847-854
Weissman y Olfson, 1995
M.M. Weissman,M. Olfson
Depression in women: implications for health care research
Science, 269 (1995), pp. 799-801
Wellman et al., 2007
C.L. Wellman,A. Izquierdo,J.E. Garrett,K.P. Martin,J. Carroll,R. Millstein
Impaired stress-coping and fear extinction and abnormal corticolimbic morphology in serotonin transporter knock-out mice
J Neurosci, 27 (2007), pp. 684-691
Wilkinson et al., 2009
M.B. Wilkinson,G. Xiao,A. Kumar,Q. LaPlant,W. Renthal,D. Sikder
Imipramine treatment and resiliency exhibit similar chromatin regulation in the mouse nucleus accumbens in depression models
J Neurosci, 29 (2009), pp. 7820-7832
Williams et al., 2010
H.J. Williams,N. Craddock,G. Russo,M.L. Hamshere,V. Moskvina,S. Dwyer
Most genome-wide significant susceptibility loci for schizophrenia and bipolar disorder reported to date cross-traditional diagnostic boundaries
Hum Mol Genet, 20 (2010), pp. 387-391
Yamanaka, 2007
S. Yamanaka
Strategies and new developments in the generation of patient-specific pluripotent stem cells
Cell Stem Cell, 1 (2007), pp. 39-49
Yang et al., 2010
J. Yang,B. Benyamin,B.P. McEvoy,S. Gordon,A.K. Henders,D.R. Nyholt
Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height
Nat Genet, 42 (2010), pp. 565-569
Zandi et al., 2007
P.P. Zandi,D. Avramopoulos,V.L. Willour,Y. Huo,K. Miao,D.F. Mackinnon
SNP fine mapping of chromosome 8q24 in bipolar disorder
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 144B (2007), pp. 625-630
Zucker y Beery, 2010
I. Zucker,A.K. Beery
Males still dominate animal studies
Nature, 465 (2010), pp. 690

Publicado previamente en: European Neuropsychopharmacology. 2011;21:532-544.

Autor para correspondencia.
Copyright © 2012. Elsevier España, S.L.