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2014 FI

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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2014

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Tetraparesia y parestesias en las extremidades inferiores en un varón de 58 años

Tetraparesia and paresthesias in the lower limbs in a 58-year-old male

Antonio Vidaller a, Ma Cinta Cid b

a Servicio de Medicina Interna. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona
b Servicio de Medicina Interna General. Departamento de Medicina. IDIBAPS (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer).Hospital Clínic. Facultat de Medicina. Universitat de Barcelona.
Dos semanas antes de ingresar en el Hospital Clínic de Barcelona, el paciente notó parestesias en ambos pies. Siete días después se añadió pérdida de fuerza progresiva en las extremidades inferiores, de predominio distal, hasta dificultar la deambulación. Tres días más tarde notó, además, pérdida de fuerza en las extremidades superiores, de predominio derecho, con imposibilidad de mantenerse en bipedestación, motivo por el que acudió al servicio de urgencias del hospital. El enfermo tenía anorexia, había perdido 5 kg de peso en el último mes y no refería fiebre, cefalea ni otra sintomatología acompañante. El paciente era fumador de 30 paquetes/año, bebía 30 g de alcohol al día y no consumía drogas. No refería antecedentes patológicos de interés. La exploración física puso de manifiesto: presión arterial 100/55 mmHg, frecuencia cardíaca 78 lat/min y temperatura axilar 36,2 °C. El estado general estaba afectado y no se palpaban adenopatías. La exploración del aparato respiratorio, corazón y del abdomen era normal. Los pulmones estaban presentes y eran simétricos; había cianosis en los dedos de ambos pies pero los pulsos pedios eran normales. El paciente estaba consciente y orientado. La exploración del sistema nervioso puso de manifiesto que los pares craneales eran normales y los reflejos osteotendinosos estaban globalmente disminuidos, con ausencia de los aquíleos. Había tetraparesia (4/5) de predominio distal e imposibilidad para la flexión de los dedos de ambas manos y de la extensión de la muñeca derecha; también se objetivó una parálisis bilateral del nervio radial y del ciático poplíteo externo (CPE). La exploración de la sensibilidad era normal excepto en los pies, en los que se hallaba disminuida; no se objetivó nivel sensitivo. El tacto rectal fue normal. En los análisis destacaba: VSG 9 mm/h, hematíes 4,88 * 10 12/l, hemoglobina 134 g/l, hematócrito 0,42 l/l, VCM 85 fl, HCM 27 pg, leucocitos 19,9 * 10 9/l (89S, 3E, 4L, 4M%), plaquetas 273 * 10 9/l, índice de protrombina 100%, glucemia 96 mg/dl (5,3 mmol/l), BUN 15 mg/dl (2,5 mmol/l), creatinina 0,8 mg/dl (71 µmol/l), ácido úrico 3,1 mg/dl (184 µmol/l), sodio 135 mmol/l, potasio 3,7 mmol/l, calcio 7,7 mg/dl (2 mmol/l), fósforo 2 mg/dl (0,6 mmol/l), sideremia 101 µg/dl (18 µmol/l), ASAT 37 U/l, ALAT 58 U/l, lactatodeshidrogenasa 265 U/l (VN 250-450), gammaglutamiltranspeptidasa 34 U/l, fosfatasa alcalina 202 U/l, bilirrubina total 1 mg/dl (17,1 µmol/l), colesterol 107 mg/dl (2,8 mmol/l), triglicéridos 147 mg/dl (1,7 mmol/l), creatincinasa 75 U/l y proteínas totales 49 g/l (albúmina 21, alfa 1 5,5, alfa 2 7,8, beta 6, gammaglobulina 8,7 g/l). El sedimento de orina era normal. La radiografía posteroranterior de tórax y el ECG fueron también normales. La determinación de plomo en sangre fue de 11 µg/dl (VN 0-20) y en orina 3 µg/dl (VN 0-50), anticuerpos antinucleares positivos a un título de 1/50, anticuerpos anti-ADN negativos y factor reumatoide 378 U/ml (VN 0-25). La dosificación del complemento fue: C3 0,903 g/l (VN 0,82-1,87), C4 < 0,07 g/l (VN 0,110-0,550) y CH50 < 30 UU (VN 400-600) y la de complejos inmunes circulantes de 4 µg/ml (VN < 1,5). La dosificación de inmunoglobulinas fue normal. La determinación de anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), del HB sAg y frente a Borrelia burgdorferi fue negativa; la dosificación de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C fue positiva. La determinación de crioglobulinas fue positiva, con un título del criócrito del 3,4%; el crioprecipitado estaba constituido por IgM* de carácter monoclonal, así como de IgG policlonal. Se practicó una serología luética, que fue también negativa. Se realizó una punción lumbar, que dio salida a un líquido claro, con glucosa de 58 mg/dl, proteínas 31 mg/dl, adenosinadesaminasa 199 U/l (VN = 250-450) y 10 células nucleadas por µl. La dosificación de los antígenos carcinoembrionarios, CA-125, CYFRA 21.1, SCC y enolasa neuronal específica fue normal. Se practicaron una ecografía y una resonancia magnética (RM) abdominales, que pusieron de manifiesto un hígado de estructura normal, con dos imágenes indicativas de hemangioma; las vías biliares, el bazo, los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas eran normales. Se practicó un electromiograma con estudio de la velocidad de conducción, que puso de manifiesto una neuropatía axonal sensitivomotora muy intensa con bloqueos de la conducción en ambos CPE, nervio radial derecho y nervio mediano izquierdo. El paciente se mantuvo estable durante su ingreso, sin observarse ningún cambio en la exploración neurológica. A los 12 días se le practicó una prueba diagnóstica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Dr. Antonio Vidaller. Se trata de un paciente de 58 años, fumador, con alcoholismo moderado, que acude al hospital por afectación del estado general y pérdida de fuerza progresiva de 3 semanas de evolución y predominio distal. El patrón clínico de afectación distal de fuerza y sensibilidad es una polineuropatía, pero con un dato llamativo, la asimetría en las extremidades superiores. En los análisis destaca: leucocitosis con neutrofilia, elevación discreta de la ALAT (58 U/l), colesterol de 107 mg/dl (2,8 mmol/l) y proteínas totales de 49 g/l (con albúmina de 21 g/l), sin que aporten datos indicativos de malnutrición ni clínica de malabsorción. No se informa tampoco de la existencia de proteinuria, por lo que asumiré que es negativa. En el estudio inmunológico destaca una disminución de C4, aumento de inmunocomplejos circulantes, positividad para factor reumatoide (378 U/l) y anticuerpos anti-VHC, detección de crioglobulinas con un título de criócito del 3,4 % y crioprecipitado constituido por IgM kappa monoclonal e IgG policlonal, lo que sugiere el diagnóstico de crioglobulinemia mixta esencial tipo II. Entre las demás pruebas complementarias destacan: la punción lumbar, que puso de manifiesto un LCR con 10 células/µl y proteínas y glucosa normales; la ecografía y RM abdominales, que pusieron de manifiesto la presencia de hemangiomas hepáticos, sin objetivarse datos de hepatopatía crónica ni adenopatías retroperitoneales, y los marcadores tumorales que fueron negativos. Finalmente, se practicó un EMG que documentó una neuropatía axonal sensitivomotora intensa con bloqueo de la conducción. ¿Podrían comentarse en este momento las imágenes radiológicas?   Dra. Teresa Caralt*. En la radiografía posteroanterior de tórax no se objetivaron alteraciones.

La ecografía abdominal (fig. 1) puso de manifiesto dos lesiones focales hiperdensas de 2 y 2,7 cm de diámetro respectivamente, localizadas en el lóbulo hepático izquierdo; dichas imágenes eran indicativas de hemangiomas. El resto de los órganos abdominales eran normales. En la RM (fig. 2) se observaron dos lesiones focales en el lóbulo izquierdo hepático, hiperintensas en secuencias spin-echo potenciadas en T1. Durante el estudio dinámico con contraste paramagnético intravenoso se observó un importante realce temprano de dichas lesiones (fig. 3), persistiendo discretamente hiperintensas en las fases tardías. Dichos hallazgos radiológicos confirmaban la existencia de dos hemangiomas hepáticos en el lóbulo izquierdo.

  Dr. A. Vidaller. Desde el punto de vista clínico debe descartarse un síndrome de Guillain-Barré. Los criterios diagnósticos del síndrome de Guillain-Barré definidos por Asbury son: debilidad motora progresiva de más de una extremidad (desde mínima debilidad a paresia global con afectación bulbar y arreflexia universal o exclusivamente aquilea con hiporreflexia bicipital y rotuliana). En el presente caso no se cumplen los criterios diagnósticos de síndrome de Guillain-Barré, y además el patrón electromiográfico es axonal, mientras que en dicho síndrome es de tipo desmielinizante (aunque excepcionalmente existe algún caso axonal). Resulta difícil de explicar la imposibilidad de bipedestación por la paresia 4/5 (vence resistencia) de predominio distal. Puesto que una paresia distal completa con pie caído bilateral no impide la bipedestación habría que asumir que existe afectación proximal (dato que no se expone) o bien que el paciente presenta una grave afección del estado general que, junto con su debilidad distal, le impide caminar. Una vez descartado el síndrome de Guillain-Barré, el cuadro neurológico puede ser catalogado de una neuropatía asimétrica sensitivomotra aguda, más indicativo de mononeuritis múltiple que de polineuropatía. El EMG puso de manifiesto una neuropatía axonal sensitivomotora intensa con bloqueo de la conducción en el nervio radial derecho, mediano izquierdo y ambos citáticos poplíteos externos. El estudio electrofisiológico no aporta información adicional de interés, es decir, si las alteraciones documentadas eran simétricas o asimétricas. La existencia de bloqueos puede ser puesta en duda en el contexto de una neuropatía axonal grave como la que se describe. Así pues, en el diagnóstico diferencial deben incluirse las neuropatías axonales sensitivomotoras simétricas y asimétricas, aunque muchos de los procesos pueden descartarse rápidamente por la historia clínica y datos complementarios. Entre las neuropatías axonales sensitivomotoras simétricas, se incluyen en primer lugar las carenciales (de claro predominio sensitivo), por déficit de vitamina B 12, o tiamina, por ejemplo; en este caso los análisis eran normales. Respecto a las neuropatías por metales pesados y disolventes (plomo, talio, mercurio, n-hexanos), no existen datos en la historia, exceptuando los valores normales de plomo en sangre, orientativos al respecto. Tampoco sugiere una neuropatía debida a fármacos (como isoniacida o cisplatino, hidralacina, nitrofurantoína, vincristina) o una neuropatía urémica, dada la existencia de una función renal normal. Finalmente, la neuropatía paraneoplásica merecerá un comentario posterior. Entre las causas de neuropatía axonal sensitivomotora asimétrica destaca la diabetes, que puede descartarse por los resultados de laboratorio, cuya neuropatía puede presentarse a veces como predominantemente motora y asimétrica o como mononeuropatía múltiple. Respecto al síndrome de Sjögren, también puede descartarse, por la falta de criterios diagnósticos, al igual que la sarcoidosis, difícil de sostener con una radiografía de tórax normal y la ausencia de adenopatías. Tampoco existe banda monoclonal en el proteinograma que indique un mieloma o una amiloidosis. Los datos de la historia clínica y los hallazgos del laboratorio hacen pensar fundamentalmente en una neuropatía axonal asimétrica asociada a crioglobulinemia (con componente IgM kappa monocional e IgG policlonal en el crioprecipitado). Junto a un factor reumatoide positivo (378 U/l) y una disminución de la fracción C4 del complemento, indican el diagnóstico de crioglobulinemia mixta tipo II 1. Por otra parte, la cianosis en los dedos de ambos pies puede ser igualmente atribuida a la crioglobulinemia. Las crioglobulinas son proteínas que precipitan de modo reversible con el frío. Fueron descritas por Wintrobe y Buell 2 en un paciente con mieloma. Posteriormente, Meltzer et al 3 en 1996 describieron a 9 pacientes con crioglobulinemia mixta esencial, caracterizada por la presencia de púrpura, astralgias, astenia, disminución de C4 y glomerulonefritis. En 1974, Brouet et al 4 clasificaron las crioglobulinas en tres tipos: la tipo I corresponde a una inmunoglobulina monoclonal sin actividad de factor reumatoide y se asocia a enfermedades malignas del sistema inmune; la tipo II, consistente en IgG policlonal a IgM monoclonal con actividad de factor reumatoide, y la tipo III, con componentes policlonales IgG e IgM. Históricamente y desde un punto de vista clínico, la crioglobulinemia se ha clasificado como esencial si no se asocia a ninguna otra entidad, excepto el síndrome de Sjögren, y secundaria cuando se asocia a enfermedades hepáticas crónicas, infecciones, enfermedades autoinmunes o linfomas. La crioglobulinemia mixta tipo II es una vasculitis sistémica caracterizada por púrpura cutánea palpable, astralgias, astenia, neuropatía periférica, glomerulonefritis y hepatosplenomegalia. En los últimos años se ha demostrado la prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en el 80-90% de los casos de esta enfermedad y la concentración específica del virus en las crioglobulinas con actividad de factor reumatoide monoclonal (FRM) que presentan el idiotipo WA. Esto ha permitido implicar al VHC en la etiopatogenia de la crioglobulinemia mixta 5. El VHC es un virus ARN que se ha erigido en la causa más frecuente de hepatitis en España, cifrándose su prevalencia en la población general en torno al 1,5-2%. La historia natural y evolución de la infección por el VHC no se conocen aún con exactitud. Frecuentemente se asocia a múltiples manifestaciones extrahepáticas, incluyendo crioglobulinemia mixta, porfiria cutánea tarda, glomerulonefritis membranoproliferativa, tiroiditis autoinmune, síndrome de Sjögren y liquen plano 6-9. Varios autores constatan que las anomalías inmunológicas extrahepáticas en la hepatitis crónica por el virus C no guardan relación con los diferentes serotipos del virus 7. Respecto a las manifestaciones clínicas de la crioglobulinemia mixta, en un estudio reciente sobre 297 pacientes, la presencia de púrpura palpable se evidenció en el 88-100% de los casos; las artralgias en el 50-90%; debilidad en el 67-100%; afectación hepática en el 62-88%; afectación renal en el 8-54% y neuropatía periférica en el 30% de los casos 10. Los valores de crioglobulinas, factor reumatoide y C4 no constituyeron un factor pronóstico en estos estudios. En nuestra experiencia, en una serie de 160 pacientes con vasculitis encontramos crioglobulinas en el 25,4%, presentando la mayoría de estos casos elevación de la concentración de factor reumatoide y disminución de C4. En el 80% de estos pacientes se documentó infección por VHC asociada. En el análisis de factores pronósticos, la presencia de crioglobulinas supuso un riesgo relativo ajustado de 32,08 de desarrollar una enfermedad vasculítica crónica 11. Gemignami et al 12 encontraron una alta prevalencia de neuropatía periférica en una serie de 37 pacientes con crioglobulinemia mixta esencial (56,8%), siendo la manifestación inicial en el 18,9% de los mismos. El cuadro de polineuropatía fue más frecuente (51%) que el de mononeuritis múltiple (21%). Adartis et al 13 estudiaron 15 casos de crioglobulinemia mixta y el VHC resultó positivo en 10 casos. En éstos se documenta una mayor afectación neurológica, demostrándose vasculitis histológicamente en 2 casos. Se han implicado tres posibles mecanismos en la patogenia de la neuropatía por crioglobulinemia 14; la desmielinización mediada inmunológicamente 15,16, la oclusión de la microcirculación por crioglobulinas y la existencia de una vasculitis de la vasa nervorum 17. No obstante, es probable que estos hallazgos histopatológicos reflejen distintos estadios evolutivos de la enfermedad más que mecanismos patogénicos independientes. Debemos constatar que durante los últimos 20 años diferentes estudios inmunohistológicos han establecido que en la crioglobulinemia mixta puede producirse una vasculitis en las arterias de pequeño y mediano calibre y, por tanto, los principales síntomas de la crioglobulinemia son los mismos que acompañan a las vasculitis sistémicas, es decir, afectación cutánea, articular, renal, pulmonar y cardíaca, entre otras 10. Estos datos de gravedad asociados a vasculitis sistémica no parecen estar presentes en este paciente, lo cual obliga a plantearse si puede tratarse de una neuropatía sensitivomotora asociada a una enfermedad neoplásica. Esta posibilidad no puede descartarse con absoluta certeza. La neuropatía paraneoplásica precede al diagnóstico de malignidad en menos del 1% de los casos, pudiendo asociarse tanto a neoplasias sólidas 18, más frecuentemente de pulmón, riñón y próstata (descartables en el presente caso), como a linfomas. La afectación del sistema nervioso periférico se encuentra en alrededor del 4-7% de los linfomas; en su patogenia se han implicado diferentes mecanismos (infiltración, vasculitis) 19,20. En los últimos 4 años varios autores han descrito la asociación entre el linfoma B no hodgkiniano de bajo grado de malignidad y el virus de la hepatitis C 21-23, aunque otros estudios no constatan esta relación 24. En 1994, Ferri et al 25, en un estudio controlado de 50 pacientes con linfoma B no hodgkiniano encontraron anticuerpos anti-VHC en el 32% de los casos (presentaron un 8% de los mismos crioglobulinemia), mientras que la seropositividad en los pacientes afectados de enfermedad de Hodgkin fue del 3% y en los controles sanos del 1%. En un estudio no controlado retrospectivo, Pozzato et al 26 hallaron una prevalencia de linfoma B de bajo grado de malignidad del 38,7% a partir del estudio de la biopsia ósea de 31 casos afectados de crioglobulinemia mixta seguidos durante 10 años. Estos autores demostraron ARN del VHC en el 96% de sus pacientes. Otros autores han demostrado la asociación entre VHC, crioglobulinemia mixta y linfomas no hodgkinianos 27. Asimismo, la presencia de VHC en las células mononucleares periféricas, ganglios linfáticos y médula ósea indica que las células B pueden ser el órgano diana de este virus para su posterior transformación hacia una crioglobulinemia mixta, enfermedad de Waldenström o un linfoma B 28,29. Por otro lado, la respuesta al tratamiento con interferón 5,30 y el que compartan el mismo factor reumatoide monoclonal abogan por una relación patogénica entre estos procesos. El hecho de que el VHC no pueda integrarse en el genoma del huésped hace suponer que otros factores deberían estar implicados en este proceso de oncogénesis propuesto. Los datos que permiten apoyar el diagnóstico de linfoma en este paciente son: la afectación grave del estado general, no atribuible a afectación multiorgánica por vasculitis sistémica; la disminución de los valores de colesterol y de proteínas totales, no relacionables en el paciente con existencia de malabsorción, hepatopatía descompensada o hipertiroidismo, pueden relacionarse directamente con la actividad de diversas neoplasias hematológicas 31,32; y finalmente, la ya comentada asociación entre VHC, crioglobulinemia mixta y linfoma B no hodgkiniano. Por tanto, considero que el procedimiento diagnóstico llevado a cabo fue probablemente una biopsia de piel, músculo y nervio periférico afectado. El estudio histopatológico debió de poner de manifiesto la existencia de vasculitis con depósitos de crioglobulinas en los vasa nervorum, lesión isquémica y/o infiltración del nervio periférico por células linfomatosas.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
­ Crioglobulinemia mixta tipo II. ­ ¿Linfoma?
DIAGNÓSTICO DEL DR. VIDALLER
Neuropatía axonal sensitivomotora. Crioglobulinemia mixta tipo II asociada a infección por VHC, con vasculitis. Linfoma B no hodgkiniano de bajo grado de malignidad.
DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA Dra. M.ª Cinta Cid. La exploración diagnóstica fue una biopsia de músculo gastrocnemio y de nervio sural derechos.

La biopsia muscular puso de manifiesto que la mayor parte de fibras se hallaban morfológicamente preservadas. Ocasionalmente se observaba la presencia de alguna fibra pequeña angulada, con reacción histoquímica positiva para la estearasa inespecífica, indicativa de denervación (fig. 4). La detección histoquímica de la ATPasa miosínica puso de manifiesto que las fibras musculares se hallaban agrupadas por tipos de una manera llamativa, fenómeno indicativo de una reinervación activa (fig. 5). De modo esporádico se observaban algunos cúmulos de fibras necróticas y fenómenos de macrofagia indicativos de isquemia muscular (fig. 6). En cortes sucesivos se objetivó la existencia de arterias de pequeño calibre afectadas por un infiltrado inflamatorio mixto, con oclusión prácticamente total de luz vascular (fig. 4). Se practicó inmunofluorescencia directa que evidenció depósitos de IgM, cadenas kappa e IgG en los vasos afectados.

De la biopsia del nervio sural se efectuaron cortes semifinos que evidenciaron una pérdida axonal moderada a partir de fibras mielinizadas grandes, indicativa de una neuropatía axonal, como demostraba el estudio electrofisiológico. En cortes secuenciales se observó la presencia de un infiltrado inflamatorio transmural en algunas arterias del perineuro (fig. 7). Como dato llamativo destacaba también la existencia de pequeños vasos endoneurales engrosados con una luz prácticamente ocluida. Algunos de ellos presentaban también un denso infiltrado transmural con necrosis fibrinoide (fig. 8). La biopsia del nervio sural incluyó casualmente una arteria de mediano calibre que se hallaba indemne en todas las secciones examinadas. El diagnóstico histopatológico fue, pues, de vasculitis necrosante con afectación de arterias musculares de pequeño tamaño, arteriolas del perineuro y pequeños vasos endoneurales (fig. 9).

Existen datos que sugieren una relación patogenética entre la vasculitis necrosante que presentaba el paciente y la crioglobulinemia mixta, aunque faltasen otras manifestaciones clínicas más clásicas de la enfermedad. La detección en las arterias musculares de inmunoglobulinas del mismo isotipo que las crioglobulinas circulantes indica fuertemente que existían depósitos de crioglobulinas en la pared vascular. Este hallazgo, junto a la afectación de los pequeños vasos endoneurales, observación frecuente en la crioglobulinemia mixta y excepcional en otras vasculitis 33-36, apoya el papel patogenético del depósito de complejos inmunes formados por crioglobulinas (IgMk/IgG) en el desarrollo de la inflamación vascular. Las manifestaciones clínicas clásicas de la crioglobulinemia consisten en púrpura cutánea, artralgias y astenia y se encuentran presentes en el 80-100% de los pacientes 37-39. Aproximadamente un 30% de los pacientes sufren afectación renal, que consiste en una glomerulonefritis mesangial o una glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo II 40. La prevalencia de neuropatía periférica en la crioglobulinemia mixta oscila entre el 7 y el 70% de los casos 12,14,30,36,41-43. Tal variabilidad en las series publicadas se debe a que la neuropatía periférica en la crioglobulinemia mixta puede ser clínicamente poco expresiva en la mayoría de los casos y, por tanto, su prevalencia varía según se considere la neuropatía periférica clínicamente manifiesta o se busque intencionadamente mediante un estudio electrofisiológico 12,14,30,36,41-43. La neuropatía de la crioglobulinemia mixta es típicamente axonal y puede manifestarse como una polineuropatía mixta sensitivomotora simétrica o puede adoptar un patrón de mononeuritis múltiple. Habitualmente coexiste con otras manifestaciones más clásicas y a menudo más llamativas y, excepcionalmente, constituye la única manifestación de la enfermedad como en este caso 30,42. La neuropatía periférica, así como la mayor parte de manifestaciones clínicas de la crioglobulinemia, ocurren a consecuencia de la afectación vascular que, cuando es intensa, puede ocasionar manifestaciones isquémicas y hemorrágicas graves en los tejidos irrigados por los vasos afectados. La crioglobulinemia conduce a la lesión vascular por dos mecanismos inmunopatológicos fundamentales: la oclusión de la microcirculación por trombos hialinos constituidos por crioprecipitados y el depósito de complejos inmunes 35,37,38. El depósito vascular de complejos inmunes en los capilares y vénulas poscapilares puede conducir al desarrollo de una vasculitis leucocitoclástica que dará lugar a la clásica púrpura cutánea 37,38. En el glomérulo renal el depósito de complejos inmunes puede dar lugar a una glomerulonefritis membranoproliferativa difusa, en la que pueden observarse trombos glomerulares 37,38,40. Mediante inmunofluorescencia se han demostrado depósitos de IgM, IgG y fracciones del complemento, tanto intraluminales como a lo largo de la membrana basal 33,35,38,40. En la microcirculación pulmonar los complejos inmunes pueden desencadenar una capilaritis y ocasionar una hemorragia alveolar 44. En las arterias de pequeño calibre, el depósito de complejos inmunes puede dar lugar a una vasculitis necrosante sistémica histológicamente indistinguible de la poliarteritis nudosa y, como ésta, puede ocasionar neuropatía periférica, isquemia intestinal y lesiones necróticas cutáneas 37. La oclusión vascular por crioglobulinas precipitadas es más frecuente en la crioglobulinemia tipo I, que suele cursar con criócrito elevado y mayor prevalencia de lesiones necróticas distales desencadenadas por el frío 4. Por el contrario, les lesiones vasculíticas y las manifestaciones clínicas derivadas son más frecuentes en las crioglobulinemias mixtas y la gravedad de las mismas no guarda relación con la magnitud del crioprecipitado 4,39. El sustrato histopatológico de la neuropatía periférica en la crioglobulinemia mixta es, pues, una vasculitis necrosante con afectación de arterias de pequeño calibre y arteriolas con lesiones a menudo indistinguibles de las encontradas en la poliarteritis nudosa 14,41. La afectación de los capilares endoneurales es muy característica de la crioglobulinemia, según apuntan estudios recientes, y este hallazgo puede tener valor diagnóstico 33-36. A excepción de la crioglobulinemia mixta, los vasos endoneurales raramente se afectan en otras neuropatías de causa vascular. Según nuestra propia experiencia, no hemos observado participación de los vasos endoneurales en ninguno de los 22 casos biopsiados de poliarteritis nudosa con neuropatía periférica 45,46. Su afectación, principalmente en forma de engrosamiento endotelial, se ha descrito también en algunas enfermedades no vasculíticas como la neuropatía diabética y la neuropatía asociada a gammapatías monoclonales 35,36. Estudios ultraestructurales han puesto de manifiesto que el engrosamiento de los pequeños vasos endoneurales ocurre a consecuencia de un edema del endotelio y de un aumento en el grosor de la membrana basal. A través del endotelio se extravasan, con frecuencia, hematíes y macrófagos, fenómeno que por analogía con la afectación cutánea se ha denominado «púrpura endoneural». En algunos casos se pueden observar depósitos de crioglobulinas y fracciones del complemento en los capilares perineurales engrosados 35. Trabajos experimentales demuestran que los complejos inmunes y los productos de activación del complemento son capaces de inducir la expresión de moléculas de adhesión 47,48. Estudios recientes han demostrado, en efecto, sobreexpresión de las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 en el endotelio engrosado de los capilares endoneurales y en los vasos perineurales 35. Esto podría contribuir a la transmigración leucocitaria necesaria para completar el fenómeno vasculítico perineural y endoneural, que podría observarse en el presente caso (fig. 7). Desde la descripción inicial por Meltzen et al 3 en 1966 se conoce que aproximadamente el 60% de los pacientes por crioglobulinemia mixta esencial presentan hepatopatía crónica. En los últimos años, diversos estudios indican que la infección por el VHC tendría un papel importante en la patogenia de la crioglobulinemia mixta esencial 5,10. Así, en un 40-80% de los casos de crioglobulinemia mixta esencial se detectan anticuerpos contra el VHC o se detecta el ARN viral en plasma mediante RT-PCR 1. Hallazgos adicionales que apoyan el papel patogenético del VHC son la detección de anticuerpos anti-VHC en el crioprecipitado y ARN viral a una concentración 5 y 1.000 veces mayor, respectivamente, que la detectada en suero 1. Además, en aquellos casos que responden al tratamiento con interferón-*, la remisión clínica se consigue paralelamente a la desaparición del ARN viral en el suero y las recidivas clínicas tras retirar el tratamiento se acompañan de la reaparición de valores detectables de ARN viral circulante 28,49. En conclusión, este paciente presentaba una crioglobulinemia mixta asociada a infección por el VHC y desarrolló una neuropatía periférica multifocal grave secundaria a arteritis necrosante con afectación del perineuro y endoneuro.   Prof. Ciril Rozman. Llama la atención que la mayoría de crioglobulinemias mixtas parecen estar relacionadas con una infección por el virus de la hepatitis C y, en cambio, muy pocos pacientes de los muchos que están infectados por el virus de la hepatitis C presentan crioglobulinemia.   Dra. M.ª C. Cid. La prevalencia de crioglobulinemia clínicamente manifiesta en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C no se conoce con exactitud. Puede detectarse crioglobulinemia hasta en un 30-50% de pacientes. Sin embargo, sólo una minoría de enfermos desarrollan manifestaciones clínicas relacionadas con la misma. En este sentido cabe especular que para que existan manifestaciones clínicas es posible que se requiera el concurso de otros factores no bien conocidos.   Dr. A. Vidaller. Estoy de acuerdo en que para desarrollar manifestaciones clínicas se requiere algo más que la simple infección por el virus de la hepatitis C. Recuerdo que hace años se intentó relacionar la crioglobulinemia con la infección por el virus de la hepatitis B. Es posible que dentro de unos años se identifiquen otros virus u otros factores necesarios para la aparición de crioglobulinemia clínicamente aparente.   Dr. Pere Nogués. ¿Cuál fue la evolución del paciente?   Dra. M.ª C. Cid. Cuando la biopsia del músculo y nervio demostró la existencia de una vasculitis se inició tratamiento con ciclofosfamida (100 mg/día) y prednisona (1 mg/kg/ día). Al comprobarse que el paciente tenía una crioglobulinemia mixta y se hallaba infectado por el virus de la hepatitis C, se suspendió la ciclofosfamida y se inició tratamiento con interferón-* por vía intravenosa, a 3 * 10 6 U, tres días por semana, que sólo se pudo realizar durante un mes por dificultades de control del paciente. Inicialmente, la isquemia distal empeoró y requirió la amputación transmetatarsiana de los dedos del pie derecho. Posteriormente, las lesiones se estabilizaron, el paciente inició un programa de rehabilitación y se pudo reducir progresivamente la dosis de glucocorticoides. Aproximadamente a los 6 meses el paciente era capaz de caminar sin soporte y recuperó un funcionalismo aceptable en las extremidades superiores que le garantizaba una autonomía completa. Al año de seguimiento dejó de acudir a los controles.   Dr. A. Vidaller. La dosis de interferón-* de 3 * 10 6 U, tres veces por semana, ¿es suficiente en estos pacientes?   Dra. M.ª C. Cid. Aunque los resultados son prometedores existen pocos estudios aleatorizados que demuestren la eficacia del interferón-*, y las dosis utilizadas oscilan entre 3 * 10 6 U, tres veces por semana hasta 5 * 10 6 U diarias. No existen todavía trabajos que comparen dosis diferentes. Por tanto, la dosis óptima no está establecida.
DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO ­ Vasculitis necrosante con afectación de arterias de pequeño calibre y arteriolas de músculo, perineuro y pequeños vasos endoneurales. ­ Crioglobulinemia mixta IgM*-IgG asociada a infección por el VHC.
Agradecimiento Al Dr. Josep M. a Grau (Servicio de Medicina Interna General, Hospital Clínic) y al Dr. Elías Campo (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic) por su ayuda en la preparación del caso y al Dr. Manuel Solé y Margarita Mainar (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic) por la realización del estudio de inmunofluorescencia. Trabajo realizado con el soporte de FIS 98/0443.

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