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2013 FI

1.252
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2013

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doi: 10.1016/j.medcli.2011.03.006

Tratamiento de rescate con infliximab de la enfermedad del injerto contra el huésped resistente a glucocorticoides

Salvage treatment with infliximab of steroid-resistant graft-versus-host disease in allogeneic transplanted patients

Cristina Motlló a, Christelle Ferrà a, , Laia López b, Mireia Morgades a, Montserrat Batlle a, Josep Maria Ribera a

a Servicio de Hematología Clínica, Institut Català d’Oncologia-Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Hematología, Institut Català d’Oncologia-Hospital de Mataró, Mataró, Barcelona, España

Palabras Clave

Infliximab. Enfermedad del injerto contra el huésped. Fracaso a glucocorticoides. Infecciones.

Keywords

Infliximab. Graft versus host disease. Failure to glucocorticoids. Infections.

Abstract

Fundamento y objetivo

La enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda grave y la crónica extensa resistentes a glucocorticoides tienen mal pronóstico. El infliximab ha demostrado eficacia en algunos pacientes con EICH. Se evaluó la eficacia y la toxicidad del infliximab en pacientes con EICH en un centro.

Pacientes y método

Análisis retrospectivo de la evolución de 9 pacientes con EICH aguda o crónica resistente a glucocorticoides tratados con infliximab.

Resultados

Seis pacientes con EICH aguda y 3 con EICH crónica recibieron infliximab semanal como tratamiento de rescate. La fuente de progenitores fue la sangre periférica en 8 y la sangre de cordón umbilical en 1 paciente. Seis recibieron un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico emparentado y 3 un TPH alogénico no emparentado. El número de dosis de infliximab administradas osciló entre 2 y 7. Cinco pacientes alcanzaron una respuesta parcial y el resto no fueron evaluables. Todos presentaron complicaciones infecciosas.

Conclusiones

El infliximab proporciona una respuesta transitoria en el tratamiento de la EICH resistente a glucocorticoides, pero se asocia con una alta tasa de infecciones. La administración precoz de infliximab podría reducir su frecuencia y gravedad.

Abstract

Background and objective

Severe acute graft versus host disease (GVHD) and extensive chronic GVHD not responding to steroids have poor prognosis. Infliximab has reported to be effective in some of these patients. The efficacy of infliximab for the treatment of patients with steroid-resistant GVHD was evaluated.

Patients and methods

Retrospective analysis to evaluate the activity and toxicity of infliximab in 9 patients with acute or chronic steroid resistant GVHD.

Results

Six patients had acute GVHD and 3 chronic GVHD. The source of progenitors was peripheral blood in all patients except one. Six received matched-related SCT and 3 unrelated SCT. Patients received between 2 and 7 doses of infliximab, and 5 achieved a partial response. All patients presented infections: 4 developed Pseudomonas aeruginosa septicemia and 5 probable or confirmed infection by Aspergillus fumigatus.

Conclusions

Infliximab provides transient response in steroid-resistant GVHD. However, it is associated with a high rate of infections. Earlier administration of infliximab should be explored to reduce the frequency of infections.

Article

Introducción

La enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda es la primera causa de morbilidad debida al trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico1. Ésta ocurre en el 50-70% de los pacientes y es responsable del 20% de las muertes relacionadas con el trasplante. Los factores de riesgo más importantes para su presentación son: la disparidad de los antígenos HLA entre el donante y el receptor2, la edad de donante y receptor, la disparidad de sexo entre ambos, la sensibilización previa del donante, y el origen de los progenitores hematopoyéticos utilizados, entre otros.

Hasta la fecha, ninguno de los fármacos inmunodepresores ensayados (globulina anti-timocítica [ATG] y alemtuzumab, entre otros) ha logrado mejorar el pronóstico que presentan los pacientes con EICH aguda refractaria a glucocorticoides3, 4. Dada la implicación del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) en los eventos iniciales de la EICH aguda y que TNF-α también juega un papel en la perpetuación de la actividad de la EICH crónica, especialmente si existe afección intestinal con manifestaciones inflamatorias tardías (EICH aguda tardía y EICH «overlap»), las estrategias anti-TNF-α pueden ser una opción terapéutica atractiva5. Los agentes con actividad anti-TNF-α más utilizados son infliximab y etanercept. El infliximab es un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores celulares de TNF-α, lisa la célula productora de TNF-α y también se une al TNF-α libre en suero y lo neutraliza.

El objetivo de este estudio fue analizar la experiencia de un centro en el tratamiento con infliximab de la EICH, tanto aguda como crónica tardía refractaria a glucocorticoides.

Pacientes y método

Entre los años 2000 y 2010 se realizaron 168 TPH alogénicos. Un total de 106 pacientes (63%) presentaron una ECIH aguda, que se trató inicialmente con glucocorticoides a dosis de 2mg/kg/día, y 69 (41% de los pacientes con seguimiento superior a tres meses) presentaron EICH crónica. En los pacientes resistentes a glucocorticoides se valoró la posibilidad de iniciar tratamiento de segunda línea con infliximab si presentaban empeoramiento de la clínica después de 3 días de tratamiento, ausencia de mejoría después de 7 días de tratamiento o ausencia de respuesta completa después de 14 días de tratamiento con prednisona a dosis de 2mg/kg y día. También se consideró el tratamiento con infliximab en pacientes con EICH crónica con gran componente inflamatorio y resistente a glucocorticoides.

Nueve pacientes con EICH aguda o crónica resistente a glucocorticoides recibieron tratamiento con infliximab. Se analizó la respuesta al mismo, así como la toxicidad.

Resultados

La mediana de edad de los pacientes fue de 38 años (extremos 16-65) y 5 eran varones. Los progenitores fueron de sangre periférica emparentada en 6 pacientes, de sangre periférica no emparentada en 2 pacientes y de sangre de cordón umbilical no emparentado en un paciente. El acondicionamiento fue mieloablativo en 5 pacientes y no mieloablativo en 4. La profilaxis de la EICH se realizó con ciclosporina A (CsA) asociado a pauta corta de metotrexato (MTX) en 7 pacientes, a micofenolato mofetil (MFM) en 1 paciente y a glucocorticoides en el único paciente receptor de progenitores de sangre de cordón umbilical.

Seis pacientes (66%) presentaban EICH aguda y 3 EICH crónica (quiescente en dos y progresiva en uno). La mediana de tiempo entre el TPH y la EICH fue de 32 días (extremos 9-158). Los 9 pacientes presentaban afección de piel y de intestino, 5 presentaban además afección gastrointestinal alta y un caso tenía afección hepática y pulmonar. La segunda línea de tratamiento consistió en MFM en 4 pacientes, ATG en 3 e infliximab en 2 pacientes.

Infliximab fue el tratamiento de segunda línea en 2 pacientes, de tercera línea en 3, de cuarta línea en 2 y de quinta y sexta líneas en uno. El inicio del tratamiento con infliximab osciló entre los días +35 y +615 tras el trasplante (mediana: 180 días). La dosis administrada fue de 10mg/kg/día intravenoso semanal. El número de dosis osciló entre 2 y 7 y la mediana de seguimiento fue de 214 días (límites 164-264). Las características de los pacientes, el tipo y grado de la EICH y la respuesta al tratamiento con infliximab se describen en la Tabla 1. Cinco pacientes obtuvieron una respuesta parcial.

Tabla 1. Características de los pacientes, tipo y grado de enfermedad del injerto contra el huésped, tratamiento y respuesta al infliximab en los 9 enfermos de la serie

Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Edad, sexo 28/V 44/V 38/M 24/V 15/M 60/V 19/M 64/M 45/V
Enfermedad de base LH esclerosis nodular LA bifenotípica LA bifenotípica Ph+ LA mieloblástica mielomonocítica LMC Ph+ en fase acelerada LNH T periférico LA mieloblástica mielomonocítica LA mieloblástica con displasia multilínea Linfoma folicular grado II
Tipo de trasplante Emparentado Emparentado No emparentado con incompatibilidades No emparentado Emparentado Emparentado No emparentado Secuencial emparentado Emparentado
Régimen acondicionamiento FLU-MEL CFM-ICT CFM-ICT Tiotepa, BU, FLU CFM + ICT FLU-MEL CFM + ICT FLAG-IDA + MEL FLU-MEL
Fuente de PH SP SP SP SCU SP SP SP SP SP
Profilaxis EICH CsA, MTX CsA, MTX CsA, MTX ATG, CsA, PDN CsA, MTX CsA, MTX CsA, MTX CsA, MCM CsA, MTX
Tipo EICH Aguda Crónica quiescente Aguda Crónica quiescente Crónica progresiva Aguda Aguda Aguda Aguda
Gravedad EICH Grado IV (II inicial) Extensa Grado IV (III inicial) Extensa Extensa Grado IV Grado IV Grado II Grado IV
Fecha inicio Día +15 Día +88 Día +9 Día +158 Día +74 Día +26 Día +48 Día +26 Día +30
Órgano(s) afectos Piel, tubo gastrointestinal Piel, pulmón, tubo gastrointestinal Piel, tubo gastrointestinal Piel, tubo gastrointestinal, hígado Piel, tubo gastrointestinal, pulmón, hígado Piel, tubo gastrointestinal, hígado Piel, tubo gastrointestinal Piel, tubo gastrointestinal Piel, tubo gastrointestinal
Número de líneas de tratamiento de la EICH anteriores a infliximab 2 3 4 3 5 1 2 2 2
Tratamiento con ATG No No No No No
Infliximab (día de inicio, dosis total administrada) +97, 5 dosis +263, 3 dosis +35, 7 dosis +615, 6 dosis +447, 2 dosis +42, 6 dosis +67, 4 dosis +195, 2 dosis +165, 3 dosis
Respuesta RP No valorable RP RP No valorable RP RP No valorable No valorable

ATG: globulina anti-timocítica; BU: busulfán; CFM: ciclofosfamida; CsA: ciclosporina A; EICH: enfermedad del injerto contra el huésped; FLU: fludarabina; ICT: irradiación corporal total; LA: leucemia aguda; LH: linfoma de Hodgkin, LMC: leucemia mieloide crónica, LNH: linfoma no hodgkiniano; M: mujer; MEL: melfalán; MFM: micofenolato mofetilo; MTX: metotrexato; PDN: prednisona; RP: respuesta parcial; SCU: sangre de cordón umbilical; SP: sangre periférica; V: varón.

Todos los pacientes presentaron infección por citomegalovirus (CMV) y dos enfermedad por CMV. Cuatro pacientes (44%) presentaron bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa y cinco (55%) sufrieron infección fúngica probada o probable por Aspergillus fumigatus. Dos presentaron, además, una sepsis por un germen grampositivo.

Todos los pacientes fallecieron. La causa de la muerte fue: infección en 7 pacientes (78%) (4 infecciones fúngicas por Aspergillus fumigatus, 2 infecciones bacterianas por Pseudomonas aeruginosa y una neumonía sin microorganismo identificado), recaída de la enfermedad de base en un paciente (11%) y cistitis hemorrágica en otro.

Discusión

La EICH es la causa de morbimortalidad más importante en el TPH alogénico pese a que todos los pacientes reciben profilaxis6, 7. El tratamiento de primera línea con glucocorticoides no siempre es eficaz. No hay un tratamiento alternativo eficaz para los casos resistentes a glucocorticoides, a pesar de los estudios con nuevos fármacos dirigidos a dianas terapéuticas.

La fisiopatología de la EICH es distinta según sea aguda o crónica. La EICH aguda aparece generalmente durante los 100 primeros días post-TPH, en el contexto de una lesión tisular reciente debida a la exposición al régimen de acondicionamiento y se caracteriza por un fuerte componente inflamatorio. La EICH crónica generalmente aparece más tarde, se caracteriza por alteraciones que rememoran fenómenos autoinmunes y puede ser de novo (sin EICH aguda previa), quiescente (tras EICH aguda previa resuelta) o progresiva (evolución de una EICH aguda no resuelta)8.

El TNF-α es una citocina proinflamatoria secretada por los macrófagos del tubo digestivo del receptor al ser dañado éste por la terapia de acondicionamiento. En el TPH alogénico acontece una reacción resultante del reconocimiento de los antígenos del receptor como extraños por parte de los linfocitos T del donante. Las concentraciones séricas de TNF-α son elevadas en pacientes con EICH, en general, entre 25 y 54 días antes de la aparición de la clínica1. El TNF-α también puede elevarse en caso de infecciones, síndrome de obstrucción sinusoidal hepática u otras afecciones graves.

Basándose en la fisiopatología de la EICH, se han explorado distintas opciones terapéuticas, tanto en terapia única como en asociación. Los glucocorticoides a dosis estándar de 2mg/kg/día o incluso más altas7 provocan lisis de los linfocitos y tienen efectos antiinflamatorios y el 25-45% de los pacientes consiguen una respuesta. La ATG mejora la clínica de la EICH en aproximadamente el 50% de los pacientes, pero se asocia a frecuente reactivación del virus de Epstein-Barr (VEB) y en algunos casos ésta desencadena procesos linfoproliferativos3. El tratamiento con anticuerpos monoclonales (visilizumab [anticuerpo anti-CD3] o alemtuzumab [anticuerpo anti-CD52]) ofrece resultados discordantes y se asocia a una elevada tasa de infecciones que comprometen la supervivencia de los pacientes1, 4, 6.

El MFM presenta actividad inmunodepresora, antibacteriana, antifúngica y antiviral, y se ha mostrado beneficioso como tratamiento de primera línea de la EICH al asociarse a ciclosporina y prednisona en un reciente estudio9, pero su eficacia es limitada en las formas graves de EICH refractaria a glucocorticoides y es recomedable analizar sus concentraciones plasmáticas, dado que su farmacocinética varía ampliamente entre los diferentes individuos1. La pentostatina, la rapamicina o la fotoaféresis extracorpórea han demostrado resultados dispares1, 6, 7, 10. Los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a citocinas proinflamatorias con implicación demostrada en la patogenia de la EICH más utilizados son daclizumab (anticuerpo anti-receptor de interleucina [IL] 2 [anti-IL2R]), etanercept (anticuerpo anti-receptor de TNF-α)11 o infliximab (anticuerpo quimérico anti-TNF-α que presenta una porción humana constante y una porción murina variable).

Patriarca et al12 publicaron una experiencia multicéntrica retrospectiva en 32 pacientes con EICH aguda resistente a glucocorticoides que recibieron infliximab como segunda línea (44% de pacientes) o como ulterior tratamiento (56%). El 40% de los pacientes alcanzaron algún tipo de respuesta, que fue completa en un 19% de los pacientes. Los factores predictivos de respuesta fueron la afección gastrointestinal y un mayor tiempo transcurrido entre el TPH y la necesidad de iniciar el infliximab12, 13. En nuestra serie hubo afección intestinal en todos los pacientes, pero ninguno alcanzó respuesta completa y tan sólo 5 (55%) consiguieron una respuesta parcial.

Coincidiendo con la experiencia de otros autores12, 14, las infecciones representaron el principal efecto adverso de la terapia con infliximab. Así, 5 pacientes (55,5%) desarrollaron o reactivaron una infección fúngica. Por ello, algunos autores recomiendan la profilaxis con agentes antifúngicos activos frente a hongos distintos de Candida albicans en estos pacientes15.

Las terapias de segunda línea para la EICH refractaria a glucocorticoides son más efectivas si se introducen precozmente. En la actualidad existe consenso en que éstas deben considerarse al cuarto día si progresa la EICH aguda, al séptimo si no ha habido respuesta, o bien si no aparece respuesta completa tras dos semanas de tratamiento. En nuestra serie se consideró el tratamiento con infliximab de forma más tardía en algunos pacientes, lo que puede explicar la alta tasa de falta de respuesta y la gran frecuencia de complicaciones infecciosas asociadas.

En nuestra experiencia, si bien el tratamiento con infliximab fue parcialmente eficaz en el control de la EICH aguda y crónica refractaria a tratamiento con glucocorticoides (especialmente si existe afección intestinal), éste se asoció a una elevada tasa de infecciones que comprometieron la supervivencia de los pacientes. En definitiva, la eficacia limitada y la elevada toxicidad infecciosa del infliximab hace necesario continuar explorando nuevas opciones terapéuticas a fin de mejorar la supervivencia de los pacientes con EICH refractaria a glucocorticoides.

Financiación

Trabajo financiado en parte con la beca P-EF/10 de FIJC y RD06/0020/1056 de RTICC, Instituto Carlos III.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Recibido 23 Febrero 2011
Aceptado 1 Marzo 2011

Autor para correspondencia. cferra@iconcologia.net

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