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doi: 10.1016/j.medcli.2008.10.009

Papel de las nuevas insulinas en el tratamiento de la diabetes

Rol of new insulins on the treatment of diabetes mellitus

Arturo Lisbona Gil a, Pedro Conthe Gutiérrez b

a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Central de la Defensa, Madrid, España.
b Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España.

Article

El objetivo primordial en el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2, además de permitir una vida normal sin síntomas, es evitar o retrasar la aparición de las complicaciones tanto microvasculares —retinopatía, nefropatía y neuropatía— como macrovasculares, como la cardiopatía isquémica, los accidentes vasculares cerebrales y la enfermedad vascular periférica.

La aparición de la insulina humana en la década de 1980 no consiguió mejorar el control glucémico obtenido con las insulinas de vaca y de cerdo. Esto se debía a que ni la insulina humana regular imitaba correctamente el pico de secreción prandial de insulina, ni la insulina NPH imitaba la liberación constante de insulina que regula la lipólisis y la producción hepática de glucosa. Ambas insulinas abarcan los componentes basal y prandial, aunque de forma inadecuada. Por un lado, la insulina regular tiene una absorción lenta debido a la tendencia a la autoagregación en hexámeros en el tejido subcutáneo, de modo que su acción comienza a los 30–60 min y alcanza el pico a las 2–3 h, lo que obliga a administrarla 30–45 min antes de las comidas. Además, su larga duración de acción, entre 8 y 10 h, conduce a hiperinsulinemia interprandial, con el consiguiente riesgo de hipoglucemias. Esto hace necesaria la ingesta de alimentos entre las comidas principales y antes de acostarse. Por otro lado, las insulinas de acción basal—NPH y lenta—presentan picos de acción y una alta variabilidad, por lo que conducen a un control glucémico deficiente y a un riesgo elevado de hipoglucemias. Las hipoglucemias perturban de forma notable la vida de los diabéticos, pues los obligan a seguir un horario estricto de comidas, limitan tanto su actividad física como su capacidad laboral y los exponen al riesgo de accidentes.

En 1993 se publicó el estudio DCCT1, que demostró en pacientes con diabetes tipo 1 que un buen control glucémico retrasaba la aparición o progresión de la retinopatía, nefropatía y neuropatía, aunque a costa de un mayor número de hipoglucemias. En 1998 el estudio UKPDS2 llegó a la misma conclusión, esta vez en pacientes con diabetes tipo 2. Estos estudios estimularon el desarrollo de nuevas insulinas que, dirigidas específicamente a cada uno de los componentes de la secreción de insulina, prandial y basal, imitaran mejor la secreción de la célula beta, a fin de conseguir un mejor control glucémico con una menor incidencia de hipoglucemias.

Los análogos de acción prandial de que disponemos en la actualidad—lispro, aspart y glulisina—poseen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares. Tienen la capacidad de disociarse rápidamente en monómeros en el tejido subcutáneo, de modo que el comienzo de acción es más rápido (5–15 min) y alcanzan una concentración máxima que dobla a la conseguida con insulina regular y en la mitad de tiempo. Además, como su desaparición es también más rápida, la incidencia de hipoglucemias es menor que con la insulina humana regular. En un gran metaanálisis que incluía a más de 1.400 pacientes/año, se observó una reducción de un 25% de hipoglucemias graves en los tratados con insulina lispro con respecto a los tratados con insulina regular3. Sin embargo, a pesar de que los análogos rápidos consiguen un mejor control glucémico posprandial4–6, no se ha demostrado que logren unas concentraciones menores de hemoglobina glucosilada que la insulina regular, cuando se han utilizado sin insulina de acción basal. No obstante, respecto a la insulina regular tienen la ventaja de que se inyectan inmediatamente antes de las comidas, evitan la necesidad de tomar alimentos entre las comidas y la obligatoriedad de hacer comidas en situaciones de anorexia, lo que permite un horario de comidas flexible.

Las investigaciones para obtener insulinas de acción basal surgieron porque las disponibles —NPH, lenta, semilenta y ultralenta— tenían una alta variabilidad, lo que las hacía poco adecuadas para el tratamiento. Por ello se desarrollaron en primer lugar la insulina glargina y, posteriormente, la detemir. Varios estudios han demostrado que, en pacientes con diabetes tipo 1, la administración de insulina glargina antes de acostarse se asocia a glucemias menores en ayunas y a una menor variabilidad que en los tratados con NPH en una o 2 dosis diarias, así como a una menor incidencia de hipoglucemias nocturnas7–9. Al comparar la insulina NPH con la detemir, las concentraciones medias de glucosa fueron similares, pero la variabilidad fue menor con detemir y se asoció a una menor ganancia de peso e incluso a una disminución de éste en pacientes con diabetes tipo 110. En pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzaron el objetivo glucémico de hemoglobinas glucosiladas menores del 7% —estrategia denominada treat-to-target, por el Treat-to Target Trial—, se observaron descensos similares de la glucosa en ayunas al comparar la glargina y la NPH, pero las hipoglucemias fueron más frecuentes con esta última11. En pacientes con diabetes tipo 2 se observó que, comparada con la insulina NPH, la detemir, asociada a antidiabéticos orales, dio como resultado una incidencia menor de hipoglucemias y una menor ganancia de peso12. En la mayoría de los estudios que han comparado glargina o detemir con NPH no se han encontrado diferencias en las concentraciones de hemoglobina glucosilada.

El hecho de no obtener unas concentraciones menores de hemoglobina glucosilada al comparar análogos prandiales con insulina humana regular, o análogos basales con insulina NPH, se debe a que en realidad el control metabólico obtenido con la administración de análogo prandial asociado a análogo basal debe compararse con la utilización de insulina humana regular asociada a NPH. En pacientes con diabetes tipo 1, cuando se compararon análogos basales —glargina o detemir— asociados a análogos prandiales —lispro o aspart— con NPH más regular, se observó un mejor control glucémico, con menores concentraciones de hemoglobina glucosilada y de glucosa plasmática medida durante 24 h13,14, junto con una reducción de las hipoglucemias totales de hasta un 21%14 y de las nocturnas de un 44%13 y 55%14.

Los análogos premezclados al 25, al 30 y al 50% se utilizan en 3 dosis diarias antes de cada comida, o en 2 dosis diarias, antes del desayuno y de la cena, con la adición o no de una dosis de análogo prandial antes de la comida. Esta estrategia se usa generalmente en pacientes con diabetes tipo 2 que llevan una vida regular, sobre todo ancianos, y redunda en una mayor comodidad debido al menor número de inyecciones. En la insulinización de pacientes con diabetes tipo 2 en tratamiento previo con metformina y sulfonilureas a las máximas dosis toleradas, el régimen de insulina aspart prandial 3 veces al día, o el de aspart bifásica en 2 inyecciones diarias, consiguió un mejor control glucémico con menores concentraciones de hemoglobina glucosilada, y el porcentaje de pacientes que alcanzaron valores de hemoglobina glucosilada menores del 7% fue mayor que con la insulina detemir una vez al día; la incidencia de hipoglucemias fue mayor cuando se utilizaron 3 dosis de análogo prandial y menor cuando se empleó insulina detemir en una sola dosis15. En pacientes con diabetes tipo 2, cuando se comparó la administración de análogos premezclados al 50% 2 veces al día, o premezclados al 50% en el desayuno y al 25% en la cena, con glargina más lispro, no se observaron diferencias en las concentraciones de hemoglobina glucosilada, aunque el porcentaje de pacientes que alcanzaron cifras de hemoglobina glucosilada menores del 7 o del 6,5% fue mayor entre los tratados con basal-bolo que con premezclados (un 69 frente al 54%); la incidencia de hipoglucemias fue similar en ambos grupos16.

Por tanto, podemos concluir que en los pacientes con diabetes tipo 1 la utilización de análogos basales —glargina o detemir— asociados a análogos prandiales —lispro, aspart o glulisina— consigue un mejor control glucémico y una menor incidencia de hipoglucemias que la administración de NPH e insulina humana regular. En diabéticos tipo 2, la insulinización con análogos basales reduce el número de hipoglucemias en comparación con la insulina NPH. La administración de análogos premezclados en 2 o 3 dosis es una buena opción en pacientes con un régimen de vida muy estable, y la estrategia de basal-bolo debería reservarse para los pacientes con diabetes tipo 2 que llevan una vida activa o no alcanzan un buen control con los anteriores regímenes terapéuticos.

Autor para correspondencia.
Arturo Lisbona Gil
Dirección: alisbon@hotmail.com

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