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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2014

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doi: 10.1016/j.medcli.2009.12.014

Recomendaciones para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento del cáncer de páncreas (parte I)

Recommendations for diagnosis, staging and treatment of pancreatic cancer (Part I)

Salvador Navarro a, , Eva Vaquero b, Joan Maurel c, Josep Antoni Bombí d, Carmen De Juan e, Jaime Feliu f, Laureano Fernández Cruz g, Àngels Ginés h, Enrique Girela i, Ricardo Rodríguez j, Luis Sabater k

a Servicio de Gastroenterología, CIBERehd, IDIBAPS, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
c Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, CIBERehd, IDIBAPS, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
d Servicio de Anatomía Patológica, IDIBAPS, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
e Servicio de Radiología, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
f Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, Hospital La Paz, Madrid, España
g Servicio de Cirugía, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
h Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
i Servicio de Radiología, Hospital Morales Meseguer, Murcia, España
j Servicio de Radiología, Hospital Clínico, Madrid, España
k Servicio de Cirugía, Hospital Clínico, Valencia, España
Introducción

El cáncer de páncreas (CP) es un importante problema de salud. Su incidencia es muy similar a su mortalidad. Se calculó que en 2002 la incidencia mundial fue de 232.306 casos y la mortalidad de 226.023, con un coeficiente muerte/incidencia cercano al 0,98. En EE. UU., en el año 2008, el número aproximado de nuevos casos fue de 37.680 y la mortalidad de 34.290. La incidencia es de 8–10 casos por 100.000 habitantes/año, con una media de edad de entre 63 y 69 años. Se considera que es la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer y la segunda de cáncer digestivo1.

Esta situación viene condicionada porque el diagnóstico se hace en una fase tardía y las posibilidades de tratamiento quirúrgico en el momento del diagnóstico oscilan sólo entre el 10–25%2. Por otro lado, las características biológicas del tumor condicionan esta evolución desfavorable.

A pesar de que existe una abundante literatura científica dedicada específicamente al estudio del diagnóstico y el tratamiento de esta entidad, constituida por más de 13.000 artículos recogidos en la base PubMed en los últimos 20 años, los resultados, las conclusiones y las recomendaciones que describen son frecuentemente discordantes e incluso contradictorias. Un análisis crítico de la literatura médica disponible debe permitir resolver, al menos parcialmente, la controversia existente.

El objetivo de esta conferencia de consenso es presentar unas recomendaciones de actuación diagnóstica y terapéutica para los profesionales médicos que deben atender pacientes afectados de CP. La metodología aplicada es una modificación de las Consensus Development Conferences3. Los apartados clave de la conferencia son, en este orden, el panel de expertos, las preguntas suscitadas y la agenda. Miembros de la Unidad de Páncreas del Hospital Clínic de Barcelona fueron los responsables de la planificación y la conducción de la logística de la conferencia de consenso. Los miembros del panel de expertos se seleccionaron entre facultativos de diversas especialidades médicas con relevancia en el protocolo diagnóstico y terapéutico del CP. La selección se basó fundamentalmente en criterios de experiencia clínica e investigadora en el tema objeto de consenso, de experiencia en metodología, estadística y revisión sistemática de la literatura médica, además de considerar el prestigio nacional e internacional de cada uno de los expertos en el ámbito de su especialidad. Finalmente, el panel quedó constituido por 41 expertos (8 gastroenterólogos, 8 endoscopistas, 5 radiólogos, 6 cirujanos, 7 anatomopatólogos y 7 oncólogos médicos y radioterapeutas). Ninguno de los panelistas tenía interés personal, ya fuera de promoción o económico, que pudiera sesgar su posicionamiento ante ninguno de los aspectos tratados. Con el fin de evitar sesgos de opinión, la identidad de los miembros del panel se mantuvo oculta hasta las últimas fases de la conferencia de consenso, de forma que cada uno de los miembros desconocía la identidad de los restantes.

La agenda de la conferencia de consenso giró en torno a una serie de preguntas clave sobre distintos aspectos diagnósticos y terapéuticos del CP. Estas preguntas se seleccionaron tras incluir la opinión y las sugerencias de los diferentes miembros del panel de expertos sobre una propuesta inicial realizada por los coordinadores de la conferencia. Como concepto para la selección de las preguntas, debía existir información científica suficiente, directa o indirecta, para su contestación o su discusión; el enunciado debía ser directo y conciso, y debía evitarse la búsqueda de respuestas subjetivas. Finalmente se seleccionaron 33 preguntas que incluían diferentes aspectos conceptuales y de actuación diagnóstica y terapéutica.

Las preguntas a los panelistas se distribuyeron según la experiencia de cada uno de ellos en los distintos aspectos diagnósticos y terapéuticos del CP. Se siguió como criterio que 2 panelistas contestaran cada pregunta. La respuesta de cada una de las preguntas debía realizarse en función de la evidencia científica disponible, por lo que debían basarse en la revisión sistemática de la literatura médica existente. Finalmente, los panelistas emitían unas recomendaciones según una escala empleada homogéneamente por todos ellos (tabla 1). De este modo, el grado de evidencia científica que sustenta las diferentes afirmaciones se basa en la clasificación propuesta por el Center for Evidence-Based Medicine de Oxford ( www.cebm.net ), utilizada en las Guías de Práctica Clínica en Gastroenterología ( www.guiasgastro.doyma.es ), elaboradas por la Asociación Española de Gastroenterología, la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria y el Centro Cochrane Iberoamericano, y las propuestas por los Health Services Research Unit, University of Aberdeen4.

Tabla 1. Grados de recomendación y niveles de evidencia utilizados en la conferencia de consenso

Grado de recomendación Nivel de evidencia Fuente
A 1a Revisión sistemática de ensayos clínicos, con homogeneidad (que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección)
  1b Ensayo clínico aleatorio individual (con intervalos de confianza estrechos)
  1c Eficacia demostrada por la práctica clínica y no por la experimentación
B 2a Revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad (que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección)
  2b Estudio de cohortes individual y ensayos clínicos aleatorios de baja calidad (menos del 80% de seguimiento)
  2c Investigación de resultados de salud, estudios ecológicos
  3a Revisión sistemática de estudios de caso-control, con homogeneidad (que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección)
  3b Estudios de caso-control individuales
C 4 Serie de casos y estudios de cohortes y casos-control de baja calidad
D 5 Opinión de expertos sin valoración crítica explícita

La integración de las diferentes respuestas que dieron los panelistas a las distintas preguntas constituyó el primer borrador de texto de consenso. Este borrador se distribuyó en su totalidad a cada uno de los panelistas, de forma que cada uno de ellos tuvo la opción de participar en la redacción final de cada una de las respuestas. Cualquier nueva aportación al texto debía, en la medida de lo posible, estar basada en la evidencia científica. La inclusión de estas nuevas aportaciones al borrador dio como resultado el texto de la conferencia de consenso.

Los panelistas fueron citados a una reunión conjunta. Hasta ese momento se había mantenido en el anonimato para cada panelista la identidad de los restantes. En sesión conjunta se discutió cada una de las preguntas y se elaboró así el texto de consenso.

Los expertos que han elaborado el documento de consenso son miembros de diferentes sociedad médicas (Club Español BilioPancreático, Grupo Español Multidisciplinar de Cáncer Digestivo, Sociedad Española de Diagnóstico por Imagen del Abdomen, Sociedad Española de Endoscopia Digestiva y la Sociedad Española de Anatomía Patológica), cuyas juntas respaldan las recomendaciones resultantes de la discusión del texto.

Grupos de riesgo

Existen varios factores de riesgo para el CP que pueden clasificarse en factores de riesgo demográficos, los relacionados con el sujeto y los ambientales. El factor demográfico más importante es la edad avanzada. El 80% de los casos comienza entre los 60–80 años. Otros factores demográficos de menor relevancia son el sexo masculino, la raza negra y la ascendencia judía5. El hábito de fumar es el factor ambiental más significativo y reproducible. La mayoría de los estudios de casos y controles muestran un incremento de riesgo entre 1,5–5 veces6.

El factor de riesgo más importante para el desarrollo del CP es la predisposición genética7,8. Se ha estimado que aproximadamente el 10% de los pacientes con CP tiene uno o más familiares de primer o segundo grado que han padecido esta enfermedad. Los estudios en familias con esta predisposición, en las que se habían dado múltiples casos de la enfermedad, han identificado uniformemente una transmisión autosómica dominante9. Por otra parte, se estima que la predisposición genética heredada de forma recesiva o los cambios genéticos de baja penetrancia pueden presentarse aparentemente como casos esporádicos.

Algunos CP pueden presentarse en pacientes con síndromes hereditarios reconocidos. Estos síndromes incluyen la pancreatitis hereditaria10,11, el cáncer de mama hereditario (BRCA1 y BRCA2)12,13, un subgrupo de pacientes con síndrome del melanoma familiar atípico con mola múltiple y mutación germinal p1614 y la poliposis de Peutz-Jeghers15.

La diabetes o la tolerancia alterada a la glucosa se observa en un 80% de los casos de CP en el momento del diagnóstico16. Sin embargo, la asociación de diabetes y CP es todavía objeto de controversia17,18,19. La pancreatitis crónica parece predisponer al CP. La magnitud de esta asociación ha sido cuestionada, pero un estudio relativamente reciente estima un cociente estandarizado de incidencia de 1920. Otros factores con aparente incremento modesto de riesgo son la infección por Helicobacter pylori21, la fibrosis quística22 o el sobrepeso23 (tabla 2).

Tabla 2. Riesgo de cáncer de páncreas en distintos grupos de individuos

Grupo de riesgo Riesgo relativo, x veces Riesgo a lo largo de la vida, %
Sin historia 1 0,5
Pancreatitis hereditaria 50–0 25–40
Síndrome de Peutz-Jeghers 132 30–60
Cáncer familiar de mama y ovario    
Mutación de BRCA1 2 1
Mutación de BRCA2 3,5–10 5
Síndrome MMMFA 20–34 10–17
CCHNP ¿? <5
Tres o más familiares en 1.er grado con CP 32 16
Dos familiares en 1.er grado con CP 6,4 ¿?
Un familiar en 1.er grado con CP 4,5 ¿?
Fibrosis quística 2,6–32 ¿?
Pancreatitis crónica 2–19 ¿?
Poliposis adenomatosa familiar ¿? ¿?
Ataxia telangiectasia ¿? ¿?
Síndrome de Li-Fraumeni ¿? ¿?

CCHNP: cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de Lynch); CP: cáncer de páncreas; MMMFA: mola melanoma múltiple familiar atípico.

Grado de riesgo para el desarrollo de cáncer de páncreas

En una reunión de expertos que tuvo lugar en 200324, se llegó al acuerdo de estratificar el grado de riesgo en 3 categorías: bajo (<5 veces), moderado (5–10 veces) y alto (>10 veces) (tabla 3).

Tabla 3. Categorías asociadas con factores específicos de cáncer de páncreas 26

Riesgo bajo (<5 veces) Riesgo moderado (5–10 veces) Riesgo elevado (>10 veces)
Sexo masculino    
Raza negra    
Ascendencia judía ashkenazi    
Obesidad    
Tabaco    
Diabetes    
Infección por Helicobacter pylori    
Historia de CP en un familiar en primer grado Historia de CP en 2 familiares en primer grado Tres o más familiares en 1.er , 2.o o 3.er grado con CP
Portador de mutación de BRCA1 Portador de mutación BRCA2 Portadores de mutación BRCA1 o BRCA2 con al menos un caso de CP en familiares de 1.er o 2.o grado
Poliposis familiar adenomatosa    
CCHNP    
    Síndrome de MMMFA con mutación p16 y al menos un caso de CP en un familiar de 1.er o 2.o grado
  Fibrosis quística Síndrome de Peutz-Jeghers
  Pancreatitis crónica Pancreatitis hereditaria

CCHNP: cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de Lynch); CP: cáncer de páncreas; MMMFA: mola melanoma múltiple familiar atípico.

Cribado de cáncer de páncreas

  • 1. ¿Es factible el cribado de CP precoz?

    La discusión acerca de la conveniencia de realizar cribado de los precursores de CP, neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI) o neoplasia intraepitelial pancreática, se ha fundamentado en bases teóricas25. Sin embargo, 2 estudios publicados por Canto et al26,27 muestran resultados convincentes. En ellos se realizó cribado de 78 sujetos asintomáticos con historia familiar florida de CP o síndrome de Peutz-Jeghers y de 149 controles mediante tomografía computarizada (TC) o ultrasonografía (US) endoscópica (USE). Ocho pacientes presentaron lesiones neoplásicas de páncreas (el 10% de los incluidos). Seis de ellos tenían NMPI y un paciente tenía neoplasia intraepitelial pancreática, y se los trató quirúrgicamente. Un paciente con NMPI rechazó la intervención; posteriormente, desarrolló un cáncer invasivo. En conjunto, estos estudios añadidos a otros previos28 demuestran que: 1) pueden identificarse individuos de alto riesgo; 2) en los sujetos de alto riesgo se puede realizar cribado con las técnicas existentes, y 3) si se encuentra una lesión precursora, se puede tratar a los pacientes antes de que el proceso alcance la fase de cáncer invasivo incurable.

  • 2. ¿Quién debe ser candidato al cribado?

    En la reunión de expertos antes citada24 se decidió recomendar el cribado para aquellos sujetos incluidos en el grupo de riesgo más elevado de la tabla 3. Adicionalmente, el panel aconsejó, fundamentado sólo en la opinión de los expertos, realizar cribado en las familias con 3 o más parientes de primer, segundo o tercer grado con al menos uno de ellos en primer grado, así como en portadores conocidos de la mutación BRCA1 o BRCA2 pero con al menos un caso de CP en familiares de primer o segundo grado. Algunos expertos recomiendan también cribado en el caso de 2 familiares directos con CP al menos uno de ellos en primer grado29,30,31,32.

  • 3. ¿Cómo realizar el cribado?

    No existe en la actualidad un método ideal para realizar el cribado. El marcador tumoral más utilizado en el CP es el antígeno carbohidratado 19/9 (CA 19/9), que existe como epítopo del grupo sanguíneo Lewis A sializado. Los individuos con el grupo sanguíneo Lewis A negativo no expresan CA 19/933. Un estudio que incluyó cerca de 71.000 individuos mostró elevación del CA 19/9 en 1.065 pacientes (1,5%), y solo en 4 de ellos se detectó CP, lo que supuso un valor predictivo positivo (VPP) del 0,1%34. Otro trabajo realizado sobre 5.343 sujetos asintomáticos, de los que 385 mostraron CA 19/9 elevado y sólo 2 de ellos presentaron CP, con un VPP del 0,5%, confirmó estos datos35. Tampoco Frebourg et al lograron demostrar su utilidad en el seguimiento durante 2 años de 866 pacientes con enfermedad benigna36. Por tanto, el CA 19/9 no es una buena opción para el cribado del CP. De los estudios publicados, la USE parece el sistema con mayor sensibilidad y especificidad26,27. Otras técnicas como la TC o la resonancia magnética (RM) pueden ofrecer ciertas ventajas en los pacientes con riesgo de cánceres extrapancreáticos.

  • 4. ¿Cuándo empezar el cribado?

    La conferencia de consenso recomendó iniciar el cribado a los 50 años o 10 años antes de la edad del paciente más joven diagnosticado en la familia, aunque el acuerdo no fue unánime. Por otra parte, se ha demostrado que el tabaco acelera la edad de presentación del CP37, por lo que debe ser un factor que influya sobre la decisión de iniciar el cribado. Posteriormente, un estudio sobre anticipación diagnóstica concluyó que el cribado debería iniciarse antes, a los 45 años o 15 años antes que el caso más joven aparecido en la familia. En el caso de ser fumador, todavía debería iniciarse antes38. No parece razonable, teniendo en cuenta la relación coste/efectividad, recomendar cribado antes de los 40 años. Es importante eliminar el hábito de fumar en las familias proclives a desarrollar CP, ya que el tabaco aumenta especialmente el riesgo de cáncer en estos individuos39.

  • 5. ¿Con qué frecuencia debe indicarse el cribado?

    Las opiniones son variables y no existe un acuerdo al respecto. Las recomendaciones varían entre 1 y 3 años24. No obstante, parece razonable adecuar la frecuencia a ciertos factores adicionales, como el nivel de preocupación del paciente, la historia clínica y los protocolos de estudio.

Recomendación

Existen grupos de riesgo bien identificados que pueden desarrollar CP (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A).

Los grupos en los que se aconseja el cribado para identificar CP en fase precoz son aquéllos con riesgo de desarrollo de neoplasia mayor de 10 veces, en los que existe una base genética (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B).

El inicio del cribado debe indicarse a los 45 años o 15 años antes de la edad del caso más joven aparecido en la familia (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). La técnica más apropiada es la USE realizada cada 1–3 años (nivel de evidencia 5, grado de recomendación D).

La abstención de fumar es altamente recomendable en los grupos de riesgo (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B).

Diagnóstico y estadificación del cáncer de páncreas

Las manifestaciones clínicas que deben hacer sospechar la existencia de un CP son la aparición de dolor abdominal, la ictericia, la pérdida de peso, el deterioro del estado funcional, la instauración reciente de diabetes y, en ocasiones, el antecedente de pancreatitis. Ante esta situación deberá planearse el algoritmo que permita confirmar esta sospecha. Las técnicas de imagen desempeñan un importante papel en el diagnóstico y la estadificación de esta enfermedad.

Técnicas de imagen

Éstas tienen 2 objetivos fundamentales. Por un lado, localizar la lesión y hacer una orientación diagnóstica y, por otro, determinar correctamente la estadificación local y a distancia.

La US abdominal es una técnica accesible e inocua y, a menudo, es la primera técnica que se realiza en pacientes con clínica abdominal inespecífica o con ictericia. La sensibilidad de la US para el diagnóstico es del 76% y la especificidad es del 75%40. Se considera que el papel de la US en el diagnóstico es el de la herramienta inicial de cribado en pacientes con sospecha de CP por dilatación de la vía biliar, pero el diagnóstico definitivo va a tener que completarse con otras técnicas de imagen.

La TC helicoidal (TCH) es la técnica más utilizada en el diagnóstico y la estadificación del CP. El diagnóstico del CP por TCH se basa en la diferencia de atenuación entre el tumor y el parénquima normal, por lo que el estudio debe incluir una fase pancreática de máximo realce del parénquima y una fase portal41,42. La sensibilidad publicada en diferentes series oscila del 76 al 98%40,41,43. La TC multicorte (TCMC) supone una mejora sustancial en la calidad de la imagen y ofrece múltiples ventajas en el estudio de la enfermedad pancreática44,45. En el estudio prospectivo de Grenacher et al46, en el que comparaban la TCMC y la RM de 50 pacientes, la sensibilidad de la TCMC para 2 observadores independientes fue del 100 frente al 82–94% de la RM. No existen estudios que comparen la TCMC con la TCH en la detección del CP, pero los valores globales de sensibilidad y especificidad de los estudios realizados con TCMC en los últimos años son superiores a los publicados previamente en la literatura médica con la TCH. La sensibilidad de la TCH disminuye significativamente cuando se analizan tumores menores de 2cm. En el estudio de Bronstein et al47, en el que se evaluó mediante TCMC a 18 pacientes con CP menor de 2cm y a 18 con páncreas normal, la sensibilidad fue del 78% y la especificidad del 100%. Hubo 4 falsos negativos, 2 correspondían a tumores microscópicos identificados en el estudio histológico y los otros 2 eran tumores situados en la cabeza pancreática de pacientes con prótesis metálica biliar. Los autores proponen que la TCMC de diagnóstico se realice antes de la colocación del drenaje biliar, ya que la prótesis dificulta la localización exacta del punto de obstrucción biliar y puede producir cambios inflamatorios focales que simulen lesión neoplásica. Por otro lado, un 10% de los CP pueden ser isodensos, lo que dificulta su identificación. En estos casos existen signos secundarios que permiten detectar el tumor, como la estenosis brusca del conducto de Wirsung, la deformidad del contorno de la glándula y el signo del doble conducto48.

La USE proporciona una imagen de alta resolución por la proximidad del transductor a la glándula pancreática, por lo que permite detectar lesiones de muy pequeño tamaño (hasta de 2–3mm)49,50. La USE ha demostrado un alto valor predictivo negativo (VPN), que llega a alcanzar el 100% en algunos estudios, de forma que si no detecta masa en el páncreas, el diagnóstico queda prácticamente descartado. La sensibilidad de esta técnica es muy alta, pero su especificidad es menor, fundamentalmente cuando hay cambios inflamatorios asociados al tumor. Barthet et al51 obtuvieron un VPP para el CP del 60% en un grupo de 85 pacientes con pancreatitis crónica concurrente. Esta limitación para diferenciar masa inflamatoria de la tumoral, común también a otras técnicas, puede solucionarse en parte mediante la punción aspirativa con aguja fina (PAAF) guiada por USE (USE-PAAF), que constituye una de las ventajas fundamentales de la técnica. La especificidad descrita para la USE-PAAF en el diagnóstico del CP es del 94–100%52,53. La técnica tiene algunas limitaciones, como la baja disponibilidad, su carácter discretamente invasivo que requiere sedación y monitorización del paciente, el elevado coste y el ser dependiente del operador. Las complicaciones son infrecuentes pero potencialmente graves, como la perforación duodenal y la pancreatitis aguda54.

DeWitt et al55 realizaron una revisión sistemática de la literatura médica en la que compararon la utilidad de la USE y la TCH en el diagnóstico y la estadificación del CP. En cuanto al diagnóstico, todos los estudios concluían que la USE era superior a la TCH. La USE demostró una sensibilidad del 93–100% mientras que la de la TCH fue del 53–92%; esta diferencia fue más marcada para tumores menores de 3cm. Estudios más recientes con técnica de TCMC acortan esta diferencia de sensibilidad. Tamm et al56 compararon retrospectivamente la TCMC con la USE/USE-PAAF en 117 pacientes con sospecha clínica de CP. La sensibilidad para el diagnóstico fue del 97% para la TCMC y del 99% para la USE, y la especificidad del 72 y el 50%, respectivamente. La sensibilidad de la TCMC disminuyó significativamente si sólo se incluían tumores menores de 2cm: del 70% para la TCMC y del 96% para la USE. En otro estudio de DeWit et al57, la sensibilidad de la USE frente a la de la TCMC fue del 98 frente al 86%, respectivamente.

Estudio de extensión locorregional

No existe un consenso global sobre los criterios para determinar la infiltración vascular mediante TC. Los criterios más aceptados son los de Lu et al58, que consideran que cuando el contacto (falta de plano graso) entre el tumor y el vaso es superior al 50% de la circunferencia del vaso existe infiltración y que cuando el contacto es inferior puede existir o no infiltración, pero no debe contraindicar la cirugía. Con esta clasificación obtienen unos valores de sensibilidad y especificidad del 84 y el 98%, respectivamente, y un VPP y un VPN del 95 y el 93%, respectivamente, para evaluar la irresecabilidad del vaso. Esta clasificación se ha utilizado en múltiples estudios posteriores y algunos autores han encontrado falsos positivos y falsos negativos tanto para las arterias como para las venas. Nakayama et al encontraron que los criterios de Lu et al tenían un VPP para la invasión venosa del 82,9%, pero sólo del 60% para las arterias, de forma que concluyen que la clasificación es válida para la invasión venosa pero sobreestima la infiltración arterial59. De forma similar, Li et al60,61 encontraron, aplicando estos criterios, que se infravaloraba la invasión venosa y se sobreestimaba la infiltración arterial, con lo que algunos tumores potencialmente resecables no irían a cirugía. Ambos estudios concluyen que el sistema sobrevalora la infiltración arterial y que deberían aplicarse criterios diferentes para evaluar la probabilidad de infiltración de arterias y venas.

En diferentes estudios se han propuesto otros signos radiológicos de infiltración que, valorados junto con los criterios de infiltración basados en la contigüidad entre el tumor y el vaso, mejoran significativamente la precisión de la TCH para la resecabilidad tumoral. Horton et al62 proponen como criterio de invasión vascular arterial la presencia de irregularidades en la pared de la arteria o la disminución focal del calibre del vaso en el área de contacto con el tumor. En cuanto a las venas, se ha propuesto como signo de invasión el signo de la lágrima para valorar la infiltración de la vena mesentérica superior, que consiste en una deformidad de la morfología de la vena en el punto de contacto con el tumor63.

Tampoco existen criterios bien definidos para determinar la invasión vascular por USE. Snady et al64 definieron en 1994 los criterios endosonográficos de invasión vascular (uno de los 3 criterios descritos ya es suficiente para predecirla): 1) presencia de vasos colaterales en ausencia de una estructura vascular principal del sistema portal; 2) visualización de tumor en el interior del vaso, y 3) alteración del contorno normal del vaso con pérdida de la interfaz normal hiperecogénica entre la pared del vaso y el tumor. Con la aplicación de estos 3 criterios, Buscail et al65 obtuvieron una precisión diagnóstica del 87%. No obstante, existe una gran variabilidad de resultados en los estudios publicados, probablemente debida al componente subjetivo al evaluar alguno de los criterios de invasión vascular. La visualización de vasos colaterales o la presencia de tumor en el interior del vaso es relativamente sencilla de interpretar y tiene una especificidad alta, pero no es el hallazgo más prevalente. El tercer criterio se ha aplicado de forma menos uniforme y es más susceptible de diferentes interpretaciones. Así, cuando la pérdida de la interfaz tumor-vaso no se asocia a alteración de contorno de éste, la especificidad se reduce considerablemente y la precisión diagnóstica es del 78–87%66. Mientras que para algunos autores es necesaria la asociación de alteración del contorno del vaso para catalogarlo de invasión vascular67, otros no lo consideran necesario.

Según los datos publicados, la sensibilidad de la USE en el diagnóstico de la invasión vascular varía enormemente (del 50 al 100%). En un metaanálisis reciente68 de 29 estudios prospectivos con casos de invasión vascular confirmada por cirugía o angiografía y que englobaban a 1.308 pacientes, la sensibilidad de la USE fue del 73% y la especificidad del 90%, lo que indica que la USE es mejor para excluir invasión vascular que para identificarla. Su rentabilidad en esta indicación es, pues, más baja de lo que se había indicado en estudios previos69,70.

La precisión diagnóstica al analizar los diferentes vasos por separado es también variable. Varios estudios describen que la USE es más precisa para detectar invasión portal y de la vena esplénica que para detectar invasión de la arteria mesentérica superior (AMS) y de la vena mesentérica superior66,70. Este hecho está probablemente en relación con la distancia del transductor al vaso. En las series de Busch et al71 y de Aslanian et al72, los resultados también fueron mejores cuando solamente se consideró el confluente portal. Por otro lado, aunque se ha descrito que la USE es más sensible para detectar invasión venosa que arterial, hay que tener en cuenta que en la mayoría de estudios no se describen los distintos vasos por separado71. En general, la gran variabilidad de los resultados de los estudios publicados puede deberse a diversos factores: variabilidad interobservador, nivel de experiencia del endoscopista, heterogeneidad de los estudios, falta de patrón oro (a pesar de que la cirugía sería la técnica de referencia, existe un sesgo que beneficia a los tumores pequeños y resecables, y la angiografía es altamente específica pero no tan sensible), ausencia de criterios claros de detección y de resecabilidad y pequeño tamaño muestral, sobre todo en los estudios más iniciales.

Soriano et al73 compararon la utilidad de la USE, la TCH, la RM y la angiografía en la valoración de la estadificación y la resecabilidad del CP. La TCH demostró la mayor precisión diagnóstica para valorar la extensión locorregional (74%), la invasión vascular (83%), la resecabilidad tumoral (83%) y las metástasis a distancia (88%). La USE demostró ser superior para determinar el tamaño del tumor y la invasión de los ganglios linfáticos (65%). Realizaron un estudio de coste/efectividad y concluyeron que la mejor estrategia diagnóstica es realizar una TCH como prueba inicial, seguida de una USE para confirmar el diagnóstico y la estadificación en los casos potencialmente resecables o con hallazgos indeterminados por TCH. Estudios recientes demuestran que la TCMC es superior a la TCH en la evaluación de la resecabilidad tumoral, pues obtienen valores de sensibilidad y especificidad del 90–100% y del 94–99%, respectivamente, y su VPP para resecabilidad tumoral es del 91–98% y su VPN para detectar la invasión vascular es del 99%. Esta mayor precisión de la TCMC para valorar la resecabilidad se debe a la mayor resolución espacial y temporal de la técnica respecto a la TCH, así como a la capacidad de realizar reconstrucciones multiplanares de alta calidad que, valoradas junto con las imágenes axiales, permiten una mayor precisión tanto para detectar metástasis a distancia como para evaluar la existencia de invasión vascular y determinar la extensión de la infiltración. La TCMC se considera actualmente la técnica de elección para la estadificación del CP74,75.

En el estudio prospectivo de DeWit et al57, la precisión de la USE fue superior a la de la TCMC en la estadificación tumoral tumor, adenopatía, metástasis (TNM) prequirúrgica (el 67 frente al 41%), mientras que el resultado fue equivalente para predecir la resecabilidad (VPP de la USE del 88% y de la TCMC del 92%). Sin embargo, en otros estudios, la TCMC demostró mayor precisión diagnóstica que la USE en la valoración de la invasión vascular y la resecabilidad tumoral76,77, con una sensibilidad y una especificidad para la invasión vascular del 90 y el 99%, respectivamente, para la TCMC, y del 77 y el 96% para la USE.

Estudio de extensión

La TCMC ha demostrado una mayor sensibilidad en la detección de metástasis hepáticas de pequeño tamaño respecto a la TCH debido a la posibilidad de realizar secciones más finas, lo que aumenta la sensibilidad del 72 al 88%. Sin embargo, la TCMC sigue teniendo problemas en la detección de lesiones en la superficie hepática78. En el estudio de Sahani et al79, en el que se comparaba la tomografía por emisión de positrones (PET) con la RM con manganeso en la detección de metástasis hepáticas, la PET demostró ser menos sensible que la RM (el 67 frente al 81%) y se observó que la sensibilidad de la PET disminuía significativamente en la detección de lesiones menores de 1cm. En el estudio de Ruf et al80, la TCMC y la RM también demostraron mayor sensibilidad que la PET en la detección de metástasis hepáticas, con una sensibilidad valorada conjuntamente para la TCMC/RM del 92 frente al 42% para la PET, y una especificidad del 100 frente al 92%, respectivamente. Sin embargo, Heinrich et al81 detectaron un número mayor de metástasis con PET-TC que con las pruebas de estadificación estándar.

La detección de carcinomatosis peritoneal continúa siendo una limitación importante para la estadificación tumoral, que no ha mejorado significativamente con la TCMC. Hasta un 5–7% de los pacientes potencialmente resecables por TC presentan invasión peritoneal en la cirugía. En estos casos, la laparoscopia continúa siendo crucial para el diagnóstico de extensión82. Aunque no se aconseja realizarla de forma habitual, permite la visualización directa de la superficie peritoneal y de la cápsula hepática y ofrece la posibilidad de un diagnóstico mínimamente invasivo. Los pacientes diagnosticados de enfermedad metastásica con este método evitan una laparotomía exploradora. De esta forma, los pacientes tienen una estancia hospitalaria corta y pueden iniciar las terapéuticas oncológicas de manera precoz83,84.

En la detección de metástasis ganglionares, los estudios con TCH presentaban una precisión diagnóstica baja, que oscilaba entre el 16 y el 54%85,86, y la TCMC no ha demostrado una mejora significativa. Esto se debe a que los criterios de malignidad de los ganglios por TCH se basan exclusivamente en el tamaño, y el tamaño no es una medida fiable de su potencial de malignidad.

Recomendación

La TCMC es la técnica diagnóstica inicial de elección en pacientes con sospecha clínica o ecográfica de CP (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B) y la técnica de primera elección para su estadificación (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B).

La USE es la técnica con mayor VPN para la detección del CP. Permite, además, la obtención de material para el diagnóstico anatomopatológico (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B).

La USE es una técnica útil en la estadificación local del CP. Su especificidad para definir la invasión vascular es alta (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B).

La combinación de TCH y USE parece ser la mejor estrategia para la estadificación local del tumor (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B).

La RM se recomienda en casos en los que no puede realizarse TCMC con contraste yodado o en casos en los que la TCMC o la USE ofrecen resultados indeterminados, como en la caracterización de lesiones focales hepáticas (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B).

La PET no ha demostrado utilidad añadida en la estadificación del adenocarcinoma de páncreas (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B).

Diagnóstico anatomopatológico

La confirmación diagnóstica se obtiene únicamente mediante el estudio anatomopatológico de una muestra de páncreas o de una metástasis. La muestra pancreática se consigue, por lo general, mediante PAAF percutánea guiada por US o TC, o PAAF-USE transgástrica o transduodenal. Un estudio controlado aleatorizado en el que se comparaban ambas modalidades en 84 pacientes no detectó diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la capacidad diagnóstica de malignidad, pese a que se obsevó una tendencia a mayor sensibilidad de la USE-PAAF87. En la actualidad, la elección de una u otra técnica depende de la disponibilidad y la experiencia del centro. Además, la elección puede estar también condicionada por situaciones individuales, como son el riesgo del paciente a la sedación (aspiración broncopulmonar, enfermedad respiratoria grave, etc.), el antecedente de cirugía gastrointestinal que dificulte la USE o la presencia de vasos en el trayecto de la punción88.

A pesar de que su especificidad es cercana al 100%, la sensibilidad de la PAAF guiada por US o TC es del 62–94%87,89,90 y en torno al 80–95% en el caso de la USE-PAAF87,91,92,93. Por esto, una citología negativa para malignidad requiere reconfirmación mediante una segunda PAAF o bien la resección quirúrgica de la lesión.

Por regla general, son precisos varios pases para garantizar material adecuado para el diagnóstico. La situación óptima es que un citopatólogo analice la calidad de la muestra en el momento de la exploración e indique las repeticiones que sean necesarias94,95,96,97. Aparte de las muestras escasas o poco representativas en el caso de la USE-PAAF, éstas se contaminan frecuentemente con mucosa gastrointestinal y puede ser difícil diferenciarlas de proliferaciones epiteliales con atipia celular mínima.

Cuando el tumor es resecable y la sospecha de CP es elevada, no es imprescindible la confirmación anatomopatológica, dado que una citología negativa no es una garantía de benignidad. Además, la pancreatitis crónica y el CP pueden coexistir, lo que puede dar lugar a falsos negativos. La necesidad de confirmación citohistológica se plantea en las siguientes situaciones:

  • 1. Paciente con tumor irresecable. La confirmación citohistológica es un requerimiento en todo paciente con enfermedad localmente avanzada/irresecable en el que se plantee tratamiento activo. Si la enfermedad es metastásica, la biopsia percutánea de la metástasis suele ser preferible a la USE-PAAF del páncreas.

  • 2. Paciente con masa pancreática resecable en el que exista sospecha de otra enfermedad. En estos pacientes, la confirmación citohistológica puede evitar una intervención quirúrgica, que conlleva una morbimortalidad no despreciable. Sin embargo, una biopsia negativa no debe retrasar la cirugía cuando la sospecha de CP persista.

Las enfermedades benignas que más frecuentemente pueden producir una masa pancreática con características radiológicas similares al CP son la masa inflamatoria en el contexto de una pancreatitis crónica y la pancreatitis autoinmunitaria97. Algunas series quirúrgicas demuestran que hasta un 25% de las resecciones pancreáticas por sospecha de CP corresponde a enfermedad benigna98,99,100. En caso de sospecha de pancreatitis autoinmunitaria, las últimas guías diagnósticas recomiendan intentar la obtención de muestras citohistológicas o bien administrar corticoides empíricos con estrecho seguimiento clínico, y proceder a la resección pancreática en caso de duda o de falta de respuesta terapéutica a las 4 semanas100,101.

En el caso de realizar PAAF en un paciente con masa pancreática potencialmente resecable, se ha de tener en cuenta la posibilidad de diseminación yatrógena del tumor a la piel102, el peritoneo103 o incluso al estómago104. En un estudio retrospectivo103, un 2,2% de los pacientes con USE-PAAF desarrollaron carcinomatosis peritoneal frente a un 16,3% de los pacientes a los que se les practicó PAAF percutánea (p<0,025). Por esto, en pacientes con enfermedad resecable es preferible la USE-PAAF a la PAAF percutánea para minimizar el riesgo de carcinomatosis peritoneal.

Genética molecular en el material citológico

A pesar del avance que han experimentado las técnicas de imagen, el diagnóstico del CP sigue siendo, a menudo, difícil. La confirmación anatomopatológica preoperatoria se encuentra complicada por la localización retroperitoneal del tumor así como por las características específicas de éste, como la presencia de tejido fibroso, el componente quístico o el infiltrado inflamatorio circundante. En este escenario, la detección de mutaciones podría aumentar la eficacia diagnóstica de la citología convencional, como demuestran estudios previos en los que se ha observado un aumento de la eficacia diagnóstica de hasta un 20% cuando la citología convencional se combinaba con el análisis mutacional del gen K-ras en muestras obtenidas con biopsia percutánea105,106. Tada et al107 realizaron un análisis semicuantitativo en 26 muestras de adenocarcinoma y encontraron el gen mutado en 20 muestras (77%), mientras que el diagnóstico citológico de malignidad sólo se realizó en 16 casos (62%). Cuando se combinaron ambos métodos, el diagnóstico se alcanzó en 21 casos (81%). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este estudio se realizó sin la presencia de un citólogo en la sala de exploraciones y que el número de pases se encontraba limitado, lo que explica que el resultado de la citología convencional fuera inferior al citado en otros estudios108,109.

Pellisé et al110 estudiaron la presencia de mutaciones en el codón 12 del K-ras en 136 muestras procedentes de 57 pacientes consecutivos (33 con CP y 24 con otras lesiones). Cuando las muestras fueron adecuadas (el 93% en la citología y el 100% en el análisis mutacional), la sensibilidad fue del 97 y del 73%, respectivamente. Si se consideran las muestras inadecuadas como «no diagnósticas», la combinación de las 2 técnicas es la estrategia más eficaz (citología: 91%, análisis mutacional: 84%, combinación de las 2: 98%). Los excelentes resultados de la citología en este estudio pueden explicarse, en parte, por la presencia de un citólogo experto en la sala de exploraciones.

A pesar de que no es un examen habitual en la práctica clínica, estos estudios demuestran que el material obtenido por USE-PAAF permite la realización de técnicas moleculares para investigar la presencia de mutaciones y, en consecuencia, que es posible conocer mejor las características biológicas del CP antes del tratamiento. Esta posibilidad abre la puerta al desarrollo de un tratamiento más racional, en el que una anomalía molecular específica del cáncer podrá abordarse directamente.

Estudios de inmunohistoquímica

El CP es morfológicamente muy similar a otros adenocarcinomas de origen biliar o gastrointestinal, por lo que el perfil inmunohistoquímico puede ayudar a distinguir entre tumores primarios y metastásicos y, también, cuando se plantean diagnósticos diferenciales entre distintas neoplasias primarias pancreáticas.

El patrón de expresión de citoqueratinas de los CP es similar al del epitelio normal de los ductos pancreáticos. El mismo perfil de citoqueratinas expresan el epitelio de la vía biliar extrapancreática, la vesícula biliar y los adenocarcinomas originados en ellos111. Por tanto, el estudio inmunohistoquímico de la expresión de citoqueratinas no permite distinguir entre neoplasias primarias pancreáticas y de vía biliar extrahepática, aunque puede ser útil en el diagnóstico diferencial con adenocarcinomas de origen gástrico o colorrectal, especialmente en los casos con diseminación metastásica. En este aspecto se recomienda valorar conjuntamente la expresión de citoqueratinas 7 y 20, ya que la práctica totalidad de los adenocarcinomas ductales pancreáticos expresan citoqueratina 7 y, con menor frecuencia, citoqueratina 20, mientras que los adenocarcinomas colorrectales son positivos para citoqueratina 20 y sólo ocasionalmente y de forma focal pueden expresar citoqueratina 7112. La inmunohistoquímica para citoqueratinas puede ser también de utilidad cuando se plantea el diagnóstico diferencial con neoplasias pancreáticas de origen no ductal, como el carcinoma acinar y el tumor sólido seudopapilar, que no expresan citoqueratina 7113,114.

La figura 1 muestra el diagrama del algoritmo recomendado para el diagnóstico de CP.

Diagrama del algoritmo recomendado para el diagnóstico del cáncer de páncreas. 1) Continuar estudio: en estos casos el estudio deberá dirigirse a identificar causas de masa pancreática atípica (p. ej.: pancreatitis crónica, pancreatitis autoinmunitaria, linfoma, metástasis de otras neoplasias, etc). 2) Control del paciente: no existe una pauta definida para realizar un seguimiento en un paciente que ha entrado en un proceso de estudio por sospecha de CP pero en el que las pruebas de imagen no han podido confirmar la sospecha diagnóstica. Una actitud razonable sería repetir la tomografía computarizada multicorte en el plazo de 2 meses. CP: cáncer de páncreas; PAAF: punción aspirativa con aguja fina; RM: resonancia magnética; TCMC: tomografía computarizada multicorte; US: ultrasonografía; USE: ultrasonografía endoscópica.

Figura 1. Diagrama del algoritmo recomendado para el diagnóstico del cáncer de páncreas. 1) Continuar estudio: en estos casos el estudio deberá dirigirse a identificar causas de masa pancreática atípica (p. ej.: pancreatitis crónica, pancreatitis autoinmunitaria, linfoma, metástasis de otras neoplasias, etc). 2) Control del paciente: no existe una pauta definida para realizar un seguimiento en un paciente que ha entrado en un proceso de estudio por sospecha de CP pero en el que las pruebas de imagen no han podido confirmar la sospecha diagnóstica. Una actitud razonable sería repetir la tomografía computarizada multicorte en el plazo de 2 meses. CP: cáncer de páncreas; PAAF: punción aspirativa con aguja fina; RM: resonancia magnética; TCMC: tomografía computarizada multicorte; US: ultrasonografía; USE: ultrasonografía endoscópica.

Recomendación

Se requiere la confirmación histológica en todo paciente con enfermedad no operable o irresecable en el que se plantee tratamiento activo (nivel de evidencia 1c, grado de recomendación A).

En pacientes con masa pancreática resecable debe plantearse la confirmación anatomopatológica cuando la clínica, la analítica o las pruebas de imagen sean atípicas de CP con el fin de descartar otras enfermedades (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C). La técnica de elección es la USE-PAAF de la lesión pancreática para obtener muestras para el diagnóstico (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B).

El perfil de expresión de citoqueratinas es útil en el diagnóstico diferencial entre tumores primarios de páncreas y de otros orígenes, aunque no permite la distinción entre CP y de vía biliar (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B).

Pronóstico Estadificación tumor, adenopatía, metástasis

La actual clasificación TNM para la estadificación del CP se publicó en la 6.a edición de la American Joint Commitee on Cancer115. El objetivo de los cambios introducidos en la 6.a edición es poder definir en la estadificación clínica la actitud terapéutica, en ella se separan 2 grandes grupos: el de los tumores potencialmente resecables (estadios i y ii ) (el 20% de los pacientes) y el de los irresecables, incluyendo los de estadios iii (tumor localmente avanzado) y iv (metástasico) (tabla 4, tabla 5). Dentro de los tumores irrresecables existe un subgrupo definido como borderline, que son aquellos que contactan con la AMS, en un corto segmento con la arteria hepática, así como aquellos que ocluyen el tronco venoso mesentérico portal en un segmento de vena por encima y por debajo que permite su reconstrucción. Por otro lado, la infiltración arterial del tronco celíaco o de la AMS sigue considerándose criterio de irresecabilidad por parte de la mayoría de los expertos en cirugía del páncreas116.

Tabla 4. Sistema de estadificación tumor, adenopatía, metástasis para cáncer de páncreas exocrino. Unión Internacional Contra el Cáncer/American Joint Commitee on Cancer; 6.a edición 115

TX No se puede evaluar el tumor primario
T0 No hay evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado al páncreas, hasta 2cm de diámetro máximo
T2 Tumor limitado al páncreas, mayor de 2cm de diámetro máximo
T3 Tumor que se extiende fuera del páncreas sin afectar el tronco celíaco ni la arteria mesentérica superior
T4 Tumor que afecta el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior
NX No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales
N0 Ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en los ganglios linfáticos regionales
MX No se puede evaluar la existencia de metástasis a distancia
M0 Ausencia de metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia

Tis: carcinoma in situ.

Tabla 5. Cáncer de páncreas exocrino. Estadios clinicopatológicos. Unión Internacional Contra el Cáncer/American Joint Commitee on Cancer; 6.a edición 115

Estadio Tis N0 M0
I A T1 N0 M0
I B T2 N0 M0
II A T3 N0 M0
II B T1-3 N1 M0
III T4 Cualquier N M0
IV Cualquier T Cualquier N M1

Tis: carcinoma in situ.

En los pacientes con estadio iii y iv, el pronóstico viene determinado por el performance status (PS) y la extensión de la enfermedad. Los pacientes con PS superior a 2 presentan un pronóstico desfavorable, con una mediana de supervivencia por debajo de los 3 meses, y son candidatos únicamente a tratamiento de soporte117. Los pacientes con tumores localmente avanzados presentan una mediana de supervivencia de entre 10–12 meses, aunque los pacientes con PS de 2 en distintas series118,119 presentan un pronóstico desfavorable y una mediana de supervivencia de 6–7 meses, semejante a la de los pacientes con enfermedad metastásica.

En el grupo de los pacientes resecables, al menos 4 series han evaluado la estadificación TNM de la 6.a edición. La primera serie incluye 117 pacientes120 y concluye que sólo el estadio clinicopatológico tiene significación independiente. La misma conclusión se obtiene en una serie con 123 casos121. Una serie amplia de 1.175 pacientes operados en el Hospital Johns Hopkins122 estableció que en el análisis multivariable tenían significación pronóstica independiente el tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos regionales, además del margen de resección y el grado histológico del tumor; estos 2 últimos no están contemplados en la estadificación TNM. En la serie de 360 pacientes del MD Anderson Cancer Center123, la conclusión final en el análisis multivariable es que el estado de los ganglios linfáticos regionales es la única variable contenida en la estadificación TNM que tiene significación pronóstica independiente. Curiosamente, en este estudio, el margen de resección no afecta la supervivencia de forma independiente.

Las críticas al valor pronóstico del sistema de estadificación TNM se basan en que no incluye factores clinicopatológicos de conocida significación pronóstica y, por tanto, tiene un valor discriminatorio limitado. Por esta razón, un grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) propuso un nomograma pronóstico posquirúrgico para pacientes con CP, incluyendo variables clínicas (edad, sexo, dolor, pérdida de peso), quirúrgicas (resección de la vena porta, esplenectomía) y patológicas (localización del tumor, diámetro máximo, clasificación T, márgenes de resección, grado de diferenciación del tumor y número de ganglios positivos y negativos). El nomograma se aplicó en 555 pacientes operados entre 1983 y 2000 para predecir la supervivencia a 1, 2 y 3 años124. Los autores concluyeron que su nomograma tiene mayor capacidad discriminatoria que el sistema de estadificaciónTNM, con un índice de concordancia con el resultado real de 0,64 frente a 0,56 del TNM. Un año después se llevó a cabo un estudio de validación de este nomograma y se aplicó a 424 pacientes intervenidos quirúrgicamente por CP en el Hospital General de Masachusetts entre 1985 y 2003125. La conclusión del estudio fue que el nomograma discrimina mejor la supervivencia que el sistema de estadificación TNM, con un índice de concordancia de 0,62 vs. 0,59 del TNM. En 2007 se publicó un estudio de validación retrospectiva a gran escala de la 6.a edición del sistema de estadificación TNM auspiciado por el Colegio Americano de Cirujanos. Se reestadiaron 121.713 pacientes con CP incluidos en la Base de datos Nacional del Cáncer (EE. UU.) entre 1992–1998126. En 21.512 (17,6%) pacientes se había realizado pancreatectomía y a los 100.201 restantes no se les practicó exéresis quirúgica de la neoplasia. La conclusión del estudio es que el sistema de estadificación TNM predice la supervivencia a 5 años, con una buena discriminación en relación con los diferentes estadios clinicopatológicos, tanto en los pacientes estadificados sólo clínicamente como anatomopatológicamente tras la cirugía. En los pacientes pancreatectomizados, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia fueron predictores independientes de la supervivencia. Los autores compararon también el sistema de estadificación TNM con el nomograma del MSKCC, y concluyeron que éste no mejora la capacidad de discriminación, ya que los niveles de concordancia en pacientes pancreatectomizados son similares con ambos métodos. No obstante, teniendo en cuenta que la capacidad discriminatoria tanto del sistema TNM como del nomograma del MSKCC es relativamente baja, los autores indican que la incorporación en el futuro de nuevos marcadores moleculares con significación pronóstica puede permitir confeccionar nomogramas con mayor potencia predictiva.

Marcadores tumorales

Los valores en sangre de CA 19/9, tanto preoperatorios como postoperatorios, pueden tener valor pronóstico o ser predictivos de resecabilidad127,128,129,130,131. Es importante considerar que el CA 19/9 puede hallarse falsamente elevado en pacientes con ictericia obstructiva o colangitis, en los que se recomienda que el valor de corte sea superior a 300UI/ml. Sin embargo, según las recomendaciones que la American Society of Clinical Oncology estableció en 2006, el CA 19/9 por sí solo no debe utilizarse como factor para decidir si existe indicación quirúrgica o para predecir el resultado postoperatorio132.

Estudio citológico del lavado peritoneal

Warshaw133 describió que el examen citológico del lavado peritoneal durante laparotomía o laparoscopia detectaba células malignas en el 30% de los pacientes con CP potencialmente resecable, lo que no implicaba necesariamente la presencia de carcinomatosis. El hallazgo de células tumorales en el lavado peritoneal no contraindica la cirugía134.

Valoración de los márgenes de resección y de los bordes

Los trabajos publicados sobre la tasa de afectación de los márgenes de resección (entre el 16–36%) y su significado clínico en términos de recurrencia local y supervivencia media varían ampliamente y no permiten obtener conclusiones sólidas135,136,137,138. Las razones para esta variación son múltiples e incluyen la carencia de un consenso internacional que defina en qué consiste la afectación de los márgenes, el uso de una nomenclatura confusa para los márgenes de resección, la ausencia de estandarización en la técnica de disección, la variación en la extensión y la técnica de muestreo de la pieza, y las dificultades en distinguir entre CP, cáncer ampular y cáncer del conducto biliar distal.

La nomenclatura para definir los márgenes de resección en pacientes con CP tras la cirugía son R0: resección macroscópica completa con márgenes microscópicos negativos; R1: resección macroscópica completa con márgenes microscópicos positivos, y R2: resección macroscópica incompleta135.

Existen varios estudios sobre este tema. Westgaard et al139 realizaron un estudio sobre el margen de resección retroperitoneal como factor pronóstico independiente. Examinaron, de acuerdo con un protocolo estándar para la evaluación anatomopatológica, un total de 114 casos consecutivos de adenocarcinomas periampulares con márgenes libres macroscópicamente. Se evaluaron asociaciones entre factores anatomopatológicos y la curva de supervivencia. La afectación del margen de resección microscópico (R1) estuvo presente en 40 tumores, de los que 32 implicaban al margen retroperitoneal. La afectación del margen retroperitoneal es un factor independiente de mal pronóstico después de resecciones presuntamente curativas (R0 y R1).

Esposito et al y Verbeke et al140,141,142 utilizaron un protocolo estándar en el procesamiento de la pieza quirúrgica y en la elaboración del informe. La diferencia fundamental radica en el número de cortes que se realizan en la muestra quirúrgica (10 vs. los 4 cortes de media que realizaban en las mismas instituciones sin procesamiento estándar). El margen transversal pancreático así como el margen del conducto biliar y el estómago/duodeno y el margen circunferencial de los tejidos blandos (medial, superficie anterior, superior y posterior) se tiñeron con tinta china y se analizaron. R1 fue definido como la distancia del tumor al margen de resección de 1mm o menos. Este estudio destaca la importancia del informe patológico e indica que el patrón de crecimiento del tumor y el examen histológico minucioso, y no la técnica quirúrgica, determinan la proporción de resecciones R1 en adenocarcinomas ductales de páncreas. Con esta técnica, el márgen de resección afectado R1 se observó en entre el 76–85% de los casos. Dado el corto seguimiento de estas series, no se ha podido definir aún el impacto pronóstico del márgen de resección con esta técnica de evaluación patológica143.

Al-Ghnaniem et al144 examinaron cortes por congelación de todos los márgenes de resección de 12 pacientes seleccionados al azar de un grupo al que se le había realizado pancreatoduodenectomía por sospecha de CP. Llegaron a la conclusión de que el estudio por cortes en congelación es recomendable debido a que mejora la exactitud diagnóstica de los márgenes de resección. Esto comporta una reducción de CP residual en la línea de corte transversal pancreático.

Recomendación

La utilización clínica del sistema de estadificación TNM para el CP es útil para decidir la actitud terapéutica (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).

En pacientes con tumores localmente avanzados ( iii ) y metastásicos ( iv ), el performance status establece el pronóstico de los pacientes (nivel de evidencia 2, grado de recomendación B).

Los nomogramas posquirúrgicos son herramientas útiles para predecir la evolución clínica de los pacientes con CP, aunque los modelos actuales no mejoran la capacidad predictiva del sistema TNM (nivel de evidencia 3, grado de recomendación B).

El hallazgo de citología positiva en el lavado peritoneal no debería invalidar la exéresis quirúrgica de tumores de páncreas potencialmente resecables (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B).

La invasión del margen de resección pancreático representa un factor de riesgo independiente para la supervivencia (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A).

Con los datos actuales, la afectación del margen retroperitoneal debe considerarse un factor independiente de mal pronóstico (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B).

El patrón de crecimiento del tumor y el examen minucioso de la pieza de resección determinan la proporción de resecciones R1 y no la técnica quirúrgica empleada (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B).

El estudio por congelación (intraoperatoria) es recomendable debido a que mejora la exactitud diagnóstica de los márgenes de resección, lo que resulta en una reducción del CP residual (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Anexo 1. Grupo Español de Consenso de Cáncer de Páncreas

Emilio Álvarez (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Gregorio Marañón, Madrid), Lidia Argüello (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital La Fe, Valencia), Luis Barranco (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Nuestra Señora del Mar, Barcelona), Andrés Cárdenas (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic, Barcelona), Carlos Conill (Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, Hospital Clínic, Barcelona), Miriam Cuatrecasas (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic, Barcelona), Enrique de Madaria (Servicio de Gastroenterología, Hospital General Universitario, Alicante), Fructuoso Delgado (Servicio de Radiología, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia), Roberto Díaz (Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, Hospital La Fe, Valencia), Enrique Domínguez (Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela), Joan Fabregat (Servicio de Cirugía, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet), Antonio Farré (Servicio de Gastroenterología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Gloria Fernández Esparrach (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic, Barcelona), Antonio Ferrández (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico, Valencia), Ma del Pino Florez (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Carlos Haya, Málaga), Julio Iglesias-García (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela), Félix Lluis (Servicio de Cirugía, Hospital General Universitario, Alicante), Antonio López Serrano (Servicio de Gastroenterología, Hospital de Manises, Manises) Teresa Macarulla (Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona), Marta Martín Richard (Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), Ramiro Méndez (Servicio de Radiología, Hospital Clínico, Madrid), Xavier Molero (Servicio de Gastroenterología, Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona), Begoña Navalpotro (Servicio de Oncología Médica y Radioterápica, Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona), Miguel Pérez Mateo (Servicio de Gastroenterología, Hospital General Universitario, Alicante), Antonio Salas (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Mutua de Terrassa, Terrassa), Julio Santoyo (Servicio de Cirugía, Hospital Carlos Haya, Málaga), Manel Solé (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic, Barcelona), Oriol Sendino (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Clínic, Barcelona), Enrique Vázquez (Sección de Endoscopia Digestiva, Hospital Ramón y Cajal, Madrid), Antonio Zarco (Servicio de Cirugía, Hospital General Universitario, Alicante).

Recibido 19 Noviembre 2009
Aceptado 15 Diciembre 2009

Autor para correspondencia. snavarro@clinic.ub.es

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