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doi: 10.1157/13124013

Tratamiento anticoagulante oral: ¿warfarina o acenocumarol?

Oral anticoagulants: warfarin or acenocumarol?

Francisco Javier Roncalés a

a Servicio de Hematología. Instituto Catalán de Oncología (ICO). Hospital Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España.

Article



El tratamiento anticoagulante oral (TAO) se basa en la administración de fármacos llamados cumarínicos, derivados de la 4-hidroxicumarina. Los más empleados son la warfarina y el acenocumarol.

A finales del siglo xix se describió en Alberta (Canadá) la existencia de una nueva enfermedad del ganado vacuno llamada «enfermedad del trébol dulce». El calor hacía crecer moho sobre el pasto, que luego se daba a comer a los animales, y éstos desarrollaban una enfermedad que cursaba con hemorragia, muchas veces mortal, que se desencadenaba por alguna lesión o cuando se procedía a la castración del animal. Los dicumarínicos se descubrieron en 1921, cuando Roderick describió el mismo cuadro en el ganado de Dakota del Norte, señalando la existencia de una alteración de la coagulación en los animales afectados, y demostró que la fracción de protrombina del plasma de los animales sanos corregía el defecto de la coagulación del plasma de los animales enfermos1,2. En 1935 Dam, Almquist y Stohstad aislaron la vitamina K, y en el mismo año Quick desarrolló la prueba del tiempo de protrombina. En 1948 Link estudió esta enfermedad en la Universidad de Wisconsin y descubrió lo que llamó dicumarol, que se conoció posteriormente como warfarina (Wisconsin Alumni Research Foundation)3. En 1953 se utilizó la warfarina en voluntarios y en 1954 se comercializó. Parece ser que el presidente de EE.UU. Eisenhower fue uno de los primeros pacientes en recibirla.

Los anticoagulantes orales son sustancias que interfieren en el metabolismo de la vitamina K. Durante el proceso de fermentación del pienso la cumarina primero se oxida y se transforma en 4-hidroxicumarina; posteriormente 2 moléculas de ésta reaccionan con una de formaldehído, lo que da lugar al dicumarol. La similitud estructural de éste con la vitamina K hace que se establezca un antagonismo reversible entre ambas sustancias, el cual no consiste en una simple acción competitiva, sino en un mecanismo complejo4. La vitamina K en su forma reducida (hidroquinona) actúa como cofactor en la carboxilación de los residuos de ácido glutámico de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX y X de la coagulación, proteínas C y S), que tiene lugar en el hígado. Esta reacción es catalizada por una enzima carboxilasa que a su vez transforma la vitamina K en su forma epóxido. Ésta, para su reutilización en el proceso de carboxilación, debe ser transformada primero en quinona por una enzima epóxido reductasa y luego otra vez en hidroquinona por la quinona reductasa. Los anticoagulantes orales actúan inhibiendo la epóxido reductasa y un tipo de quinona reductasa, lo que impide que se recupere la vitamina K para que participe en otros ciclos de carboxilación del ácido glutámico5,6.

El TAO se controla con el cociente internacional normalizado (INR), que no es más que el cociente del tiempo de Quick del paciente y del control, elevado al índice de sensibilidad internacional de la tromboplastina cálcica empleada7. En los últimos años hemos asistido a un incremento espectacular del número de pacientes que reciben TAO, debido fundamentalmente a la indicación de éste en la fibrilación auricular y a la desaparición del límite de edad para dicho tratamiento, que en estos momentos recibe un 1% de la población. Son fármacos en que el intervalo que separa la dosis farmacológica de la yatrogénica o margen terapéutico es muy estrecho y por ello necesitan controles clínicos y biológicos muy frecuentes8.

No deja de llamar la atención que los estudios comparativos de los 2 fármacos más utilizados, la warfarina y el acenocumarol, sean más bien escasos, y todavía más llamativo resulta que la distribución de su uso sea de carácter geográfico, máxime cuando sus características, aun siendo ambos fármacos inhibidores de los factores II, VII, IX y X de la coagulación, son muy diferentes en cuanto a la vida media, que es mucho más larga en la warfarina (31-51 h) que en el acenocumarol (8-11 h)9. La respuesta al TAO es muy individual, pero la warfarina es mucho más lenta que el acenocumarol en el inicio de su acción sobre los factores de la coagulación, de tal forma que, si a las 36 h ya se pueden alcanzar valores adecuados de anticoagulación con el acenocumarol, se puede tardar de 3 a 4 días en conseguirlos con la warfarina. Por otro lado, al interrumpir el tratamiento, el efecto de la warfarina se prolonga más en el tiempo, lo que tiene gran trascendencia cuando han de realizarse maniobras invasivas, como, por ejemplo, intervenciones quirúrgicas.

En el continente americano y en el Reino Unido la más utilizada es la warfarina y la mayor parte de los trabajos científicos sobre TAO se han realizado con este fármaco. En el continente europeo, especialmente en los países mediterráneos como Italia y España, el acenocumarol es el de uso más habitual, aunque en zonas como Cataluña, sobre todo en los últimos años, ha aumentado el empleo de warfarina. Otros anticoagulantes orales, como el fenprocoumon y la fenindiona, no están comercializados en España, si bien esta última sí se utiliza con frecuencia en Francia.

En este número de Medicina Clínica tenemos la oportunidad de leer uno de los escasos artículos originales aparecidos en los últimos años en que se compara la eficacia de la warfarina y el acenocumarol. Estos investigadores no aprecian diferencias estadísticamente significativas entre ambos fármacos al medir la calidad general del tratamiento, como, por ejemplo, el porcentaje de visitas con el INR en el intervalo terapéutico, que fue del 65% en el grupo tratado con warfarina y del 63,4% en el grupo que recibió acenocumarol (p = 0,22). En cambio, sí encuentran diferencias en cuanto al mayor riesgo de alcanzar INR superiores a 6 en el grupo del acenocumarol, lo que podría dar lugar a un mayor número de episodios hemorrágicos10.

En un trabajo sobre la calidad del tratamiento publicado en 1994, Pattacini et al11 encontraban un 72% de pacientes dentro del intervalo terapéutico si se utilizaba warfarina y un 67% si recibían tratamiento con acenocumarol. En 1996 Amián et al12 estudiaron 2 grupos de 53 pacientes tratados con warfarina o acenocumarol y no encontraron diferencias en la dosificación analítica. Mientras que la frecuencia de hemorragias mayores fue la misma (2 en cada grupo), las hemorragias menores fueron más frecuentes en el grupo del acenocumarol. En 1998 Barcellona et al13 encontraron un porcentaje de visitas con el INR en el intervalo terapéutico del 59% con acenocumarol y del 62% con warfarina. Llama la atención la escasa publicación de trabajos que comparen ambos fármacos en la última década, aunque hay estudios comparativos entre warfarina y fenprocoumon14,15.

Desde el punto de vista de control analítico no está plenamente demostrada la superioridad de la warfarina sobre el acenocumarol, si se mide como calidad el porcentaje de pacientes dentro de intervalo del INR. En cambio, sí se constata un número mayor de hemorragias menores con warfarina que con acenocumarol, mientras que el número de hemorragias mayores es igual. Tras una revisión bibliográfica exhaustiva no hemos sabido encontrar si ha habido más episodios de tromboembolia con uno u otro fármaco, y falta por realizar estudios sobre la incidencia del empleo de uno u otro fármaco en los pacientes hospitalizados, ya que su estancia puede ser más prolongada en el caso de la warfarina y, por lo tanto, más onerosa.

El acenocumarol proporciona a la industria farmacéutica unos ingresos de más de 12 millones de euros anuales en nuestro país. En 2002 fue finalista en el campo de los fármacos veteranos más eficientes de los II Premios Fundamed-El Global16 y, sin embargo, no hay estudios de farmacoeconomía y de eficacia antitrombótica suficientemente contrastados que comparen la warfarina y el acenocumarol. Si comparamos el TAO con un medio de transporte, el acenocumarol ocuparía el lugar del automóvil, por su rapidez y facilidad de manejo, y la warfarina, el del tren tradicional, por su lento arranque y mayor necesidad de metros para frenar, y posiblemente mayor seguridad. Por lo tanto, ambos tienen ventajas e inconvenientes, pero pueden ser complementarios. Así, para intervenciones cruentas es más rápido y cómodo el acenocumarol, mientras que la warfarina es preferible en pacientes que necesiten dosis bajas, en los que sean más propensos a las hemorragias y en los que se olvidan con frecuencia de tomar el medicamento. De todas formas, el control más ágil y, sobre todo, la costumbre hacen que el acenocumarol sea el preferido en nuestro medio.

A pesar de que el TAO es uno de los más eficientes y utilizados de los recursos terapéuticos, tiene muchos inconvenientes, como la variabilidad individual, la interacción con la dieta y otros medicamentos, y la necesidad de controles analíticos periódicos. Por eso en los últimos años se buscan nuevos fármacos que puedan sustituirlo evitando esos problemas, como fue el caso del ximelagatrán, inhibidor directo de la trombina, que fue retirado del mercado por causar alteraciones hepáticas. Actualmente se investiga con nuevos fármacos antitrombóticos que tengan buena biodisponibilidad, no interaccionen con alimentos u otros fármacos, sean de inicio rápido, con amplia ventana terapéutica, tengan respuesta predecible y dispongan de antídoto. En este sentido, se están desarrollando muchos nuevos fármacos, algunos en estudios clínicos de fase III, como los inhibidores indirectos del factor X activado, entre los que destaca el idraparinux biotinilado. Otro grupo son los inhibidores directos, como el rivaroxabán, y finalmente, entre los inhibidores directos de la trombina, el dabigatrán17.

Hasta que estén disponibles estos nuevos fármacos hay que buscar fórmulas para que el TAO sea lo más cercano y accesible al paciente. Uno de ellos puede ser la descentralización a la atención primaria de manera coordinada18, con comunicación a través de internet de forma bidireccional entre atención primaria y especializada, con una única base de datos, como hemos conseguido hacer en nuestra área. Otra fórmula es el autocontrol (que no autosuficiencia), que permite que el propio paciente realice el control de su INR y la dosificación, una vez instruidos de forma adecuada, con control cada cierto tiempo en las unidades antitrombóticas, como se refleja en el estudio de Menéndez-Jándula B et al19. Estas 2 modalidades no son excluyentes, sino complementarias, y deben estar coordinadas por el hematólogo, salvaguardando así la seguridad que tradicionalmente en nuestro país ha tenido el control de dicho tratamiento por parte de las secciones de hemostasia de los laboratorios de hematología.

El TAO ha superado el ámbito de la medicina y se ha popularizado de tal forma que aparece habitualmente en los medios de comunicación. Así, el 5 de julio de 2007 el periódico El País20 y el 5 de enero de 2008 el diario El Mundo se hacían eco de la posibilidad de controlar la administración del TAO desde el domicilio a través de los resultados de un coagulómetro portátil, que mide el INR y envía los resultados por teléfono móvil al hospital, donde el facultativo ajusta la dosis y envía la pauta adecuada. El Hospital La Fe de Valencia ha implantado recientemente el primer cibercontrol del TAO21.

Recientemente los avances en farmacogenómica han asociado los polimorfismos CYP2C9 y VKORC1 con los requerimientos de TAO, de modo que pueden usarse para predecir la dosis necesaria22. En la actualidad hay disponible una técnica abreviada de biología molecular que permite conocer estos genotipos en media hora y, por lo tanto, es muy útil para individualizar y evitar efectos adversos, sobre todo al inicio del TAO. En el siglo xxi, después de más de 50 años de la introducción del TAO, se han incorporado al control de éste nuevas tecnologías como internet, los teléfonos móviles y la biología molecular. Esperemos que sea para bien.

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