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2014 FI

1.417
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2014

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Nuevos tratamientos inmunodepresores de inducción en el trasplante renal

New induction therapies in renal transplantation

Julio Pascual a, Joaquín Ortuño a

a Servicio de Nefrología. Universidad de Alcalá. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Palabras Clave

Tratamiento de inducción. Trasplante renal. Anti-IL2r. Basiliximab. Daclizumab.

Keywords

Induction therapy. Renal transplantation. Anti-IL2r. Basiliximab. Daclizumab.

Abstract

Abstract

Article

Recibido el 18-12-2000: aceptado para su publicación el 2-3-2001

En ausencia de tratamiento inmunodepresor, cualquier órgano trasplantado sufre un daño progresivo de origen in munológico que conduce a su pérdida precoz. Durante los últimos 40 años, el tratamiento inmunodepresor ha transformado el trasplante de órganos sólidos, como el riñón, el hígado, el corazón, el pulmón o el páncreas, en procedimientos clínicos rutinarios con excelentes resultados a corto plazo. La supervivencia al año de un injerto renal es hoy día superior al 90% en muchos centros. Estos excelentes resultados se basan en gran medida en los progresos en la prevención y tratamiento del rechazo agudo. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo supone aún un grave problema. La pérdida tardía del injerto causada habitualmente por una disfunción crónica, mezcla de rechazo crónico de origen inmune y factores no inmunológicos, ensombrece los buenos resultados a corto plazo. Los agentes inmunodepresores utilizados habitualmente no son específicos, y cualquier reducción en la respuesta inmune al injerto se acompaña de una respuesta reducida frente a la infección o a las neoplasias.

Tratamiento inmunodepresor de inducción

Todos los fármacos inmunodepresores que habitualmente se utilizan interfieren con la activación de la célula T y la producción de citocinas, la expansión clonal o ambas. Los protocolos de inmunodepresión habituales consisten en tratamientos iniciales y de mantenimiento para prevenir el rechazo agudo y pautas cortas más agresivas en el tratamiento de los episodios de rechazo agudo1. La inmunodepresión se inicia de modo potente en el período inmediato postrasplante cuando el riesgo de rechazo agudo del injerto es máximo. En muchos casos, la inmunodepresión inicial consiste simplemente en dosis más elevadas de fármacos que ulteriormente van a utilizarse en el tratamiento de mantenimiento. En un esfuerzo por mejorar la supervivencia del injerto renal, muchos centros han utilizado lo que se ha denominado «tratamiento inmunodepresor de inducción», o administración adicional de preparados de anticuerpos anticélula T en las primeras fases del trasplante. El tratamiento de inducción clásico consiste en la administración durante 5 a 15 días de preparados de anticuerpos antilinfocitarios policlonales (globulina antilinfocítica [ALG] o globulina antitimocítica [ATG]) o monoclonales anti-CD3 (OKT3). Todos ellos han conseguido una discreta reducción de la incidencia y gravedad del rechazo agudo precoz y un retraso en la aparición de la crisis de rechazo. Su utilización ha sido generalizada en algunos centros de trasplante, excepcional en otros, y basada en preferencias y gustos escasamente sustentados en la evidencia científica de eficacia y seguridad2. Unos grupos utilizan estos anticuerpos para proteger contra la nefrotoxicidad de otros inmunodepresores durante el período isquémico inmediato postrasplante retrasando la necesidad de su utilización. La duración óptima del tratamiento no se conoce, y lo habitual es administrar el preparado hasta que se establece una buena función del injerto, momento en el que se introduce el fármaco anticalcineurínico. Otros grupos utilizan este tratamiento de inducción por su efecto inmunodepresor potente que interfiere con la inmunización inicial, generalmente durante 7 a 14 días.

Los anticuerpos policlonales disminuyen discretamente la incidencia de rechazo agudo y quizá su gravedad, y permiten diferir los fármacos inmunodepresores nefrotóxicos en los casos en los que se considere deseable tal medida3-8. Sin embargo, presentan diversos inconvenientes: a) deben administrarse mediante perfusión intravenosa continua en un vaso de grueso calibre con buen flujo durante un período de 4 a 6 h; b) su utilización parece asociarse a un aumento en la incidencia de neoplasias malignas e infecciones; c) se asocian a efectos adversos importantes y frecuentes, como anemia, leucopenia y/o trombopenia; d) poseen acciones inespecíficas, esto es, se eliminan todos los linfocitos, no sólo los activados en respuesta al aloinjerto; e) debido a que sólo el 2% de los anticuerpos presentes se dirigen contra los linfocitos, se administra gran cantidad de proteína heteróloga innecesaria, y f) pueden desarrollarse anticuerpos anti-ALG o anti-ATG, que neutralizan sus efectos y limitan el número de veces en las que estos preparados pueden utilizarse.

La introducción de la tecnología de los anticuerpos monoclonales abrió perspectivas en el sentido de la posibilidad de manipular la respuesta inmune del huésped ante un injerto de modo muy específico, quizá evitando la inmunodepresión generalizada y la toxicidad del tratamiento inmunodepresor. Esta promesa no se ha cumplido, en gran medida porque la respuesta inmune del huésped al anticuerpo administrado ha limitado la duración del tratamiento. Los anticuerpos monoclonales de roedor, como los antisueros policlonales, son proteínas xenogénicas que desencadenan una respuesta de anticuerpos en el receptor que puede neutralizar la efectividad del anticuerpo o incluso conducir a la enfermedad del suero. La terapia con anticuerpos en los trasplantes se ha limitado, por tanto, al tratamiento de episodios de rechazo agudo o a protocolos de inducción de corta duración. Como ya se ha comentado, estos protocolos de inducción han sido útiles a la hora de retrasar la aparición de episodios de rechazo, incluso en disminuir su incidencia, y en evitar la necesidad precoz de fármacos nefrotóxicos; sin embargo, no han afectado significativamente la supervivencia del injerto renal a largo plazo si exceptuamos algunas situaciones de alto riesgo inmunológico9.

El primer anticuerpo monoclonal de utilidad clínica, el OKT3, se dirigió contra el antígeno CD3 de las células T. Es una inmunoglobulina IgG2a murina dirigida a la cadena épsilon de la molécula CD3, que se expresa en la superficie celular de los linfocitos T. Tras su administración intravenosa se produce una depleción de linfocitos T en la sangre periférica, probablemente a través de un proceso de opsonización y ulterior secuestro por parte de los macrófagos del bazo y el hígado10.

El mayor problema asociado con el OKT3 es que en la mayoría de los enfermos se producen efectos adversos graves. Los más importantes comienzan a los 45-60 min de las primeras dos o tres dosis. El paciente suele presentar un complejo y grave síndrome gripal consistente en fiebre, escalofríos, náuseas y astenia intensa. Un síntoma frecuente y molesto es la diarrea, que puede prolongarse varios días y debe distinguirse de la diarrea de origen infeccioso. Se cree que estos síntomas se deben a la liberación de citocinas por parte de las células T activadas y los monocitos11. En más raras ocasiones, este síndrome se sigue de consecuencias circulatorias y respiratorias más graves12. El efecto adverso más serio es el edema de pulmón, que habitualmente se desarrolla en el contexto de una reacción grave de primera dosis y se cree debido a una fuga capilar pulmonar intensa secundaria a la acción de las citocinas. Los enfermos con sobrecarga hidrosalina previa están más predispuestos, por lo que es vital mantenerlos con un balance hídrico adecuado antes de la administración de OKT3. Se han detectado concentraciones elevadas de IL-1, IL-2, IFN- * , IL-6 y TNF tras la primera dosis de OKT3. Este síndrome de liberación de citocinas es prácticamente universal y puede prevenirse parcialmente con dosis elevadas de esteroides13, anticuerpos anti-TNF14, IL-1015, indometacina16 o pentoxifilina17. Cuando se utilizan dosis de OKT3 menores de los 5 mg habituales, el síndrome se minimiza, se extiende durante varios días y comienza más tarde18.

Aunque no se produce enfermedad del suero como con los anticuerpos policlonales, puede desarrollarse xenosensibilización, que neutraliza la efectividad del anticuerpo. Suelen producirse IgM e IgG anti-OKT3 de especificidades antiisotipo y antiidiotipo neutralizante19.

El tratamiento con OKT3 también se asocia en ocasiones a nefrotoxicidad20 y neurotoxicidad, desde cefalea leve hasta convulsiones y meningitis aséptica («encefalopatía por citocinas»)21. La incidencia de infecciones virales, particularmente citomegalovirus, está aumentada con la terapia antilinfocitaria22,23. Los estudios comparativos a este respecto entre OKT3 y los policlonales son controvertidos24,25. La incidencia de neoplasias malignas está aumentada con el OKT326, si bien ello podría deberse en realidad a un exceso de inmunodepresión más que al preparado en sí.

Lugar actual de la terapia de inducción clásica

En receptores de trasplante renal que puedan catalogarse de riesgo inmunológico «bajo» o «normal» (raza blanca, mayores de 15 años, no inmunizados, primer trasplante, isquemia fría inferior a 36 h y no más de 4 incompatibilidades HLA-DR), la necesidad de llevar a cabo tratamiento de inducción con anticuerpos policlonales o con OKT3 es muy cuestionable y menos aún con las terapias farmacológicas de gran eficacia como las que actualmente se utilizan. Los beneficios derivados de este tratamiento son más relevantes en enfermos de alto riesgo inmunológico: retrasplante, inmunizados, niños, raza negra o isquemia fría prolonga da27-30. Estos datos, derivados de grandes registros de enfermos y de ensayos clínicos, se limitan a pautas clásicas de ciclosporina y azatioprina, si bien datos más recientes parecen confirmar cierto beneficio también con pautas que incluyen micofenolato (MMF) y/o tacrolimus31,32.

En conclusión, en el momento actual, la dudosa eficacia de las pautas de inducción tradicionales con agentes antilinfocitarios, unido a la eficacia de las pautas basadas en inmunodepresores potentes como ciclosporina en microemulsión, tacrolimus, micofenolato o sirolimus y a un elevado riesgo de efectos secundarios, infecciones graves y neoplasias malignas11,12,20-26,33, desaconseja la terapia de inducción clásica en enfermos de riesgo inmunológico bajo o normal y la cuestiona en enfermos de alto riesgo inmunológico, en los que debería valorarse la posibilidad de otras terapias de eficacia al menos similar pero con un perfil de seguridad más favorable.

Nuevos tratamientos de inducción basados en anticuerpos contra el receptor de IL-2

La capacidad de los anticuerpos dirigidos contra los determinantes de la activación inducidos en linfocitos precondicionados genéticamente, como los anticuerpos monoclonales contra el receptor de la IL-2 (IL-2R), ofrece la posibilidad de una inmunodepresión más selectiva. Las células T en reposo no expresan la cadena del receptor de IL-2, de baja afinidad, ni el receptor de IL-2 de alta afinidad funcional. Como consecuencia de la estimulación antigénica a través del receptor de la célula T, se activan linfocitos T específicos, se secreta IL-2 y el receptor funcional de IL-2 se expresa transitoriamente, proceso que permite la expansión de estos linfocitos reclutados para el antígeno.

Al menos 3 cadenas polipeptídicas contribuyen a la formación del IL-2R funcional34,35. La cadena * , cadena Tac (T cell activation), cadena p55, conocida actualmente como CD25, fue el primer componente que se reconoció, a través de la producción del anticuerpo monoclonal anti-Tac por Uchiyama et al36,37. Es una glucoproteína de 55 kD y constituye en el sistema la estructura inducible por el antígeno; tras la estimulación antigénica, su expresión aumenta hasta 10 veces. Tres grupos de investigadores han clonado el ADN de esta proteína38-40. Esta cadena en solitario tiene una pobre afinidad por la IL-2 y es incapaz de internalizarla (presenta un dominio citoplásmico demasiado corto). La cadena ß de 75 kD tiene una afinidad intermedia, y es necesaria para internalizar la IL-2. Después de la inducción antigénica de la cadena, aproximadamente un 10% de cadenas * se asocian con la cadena ß en presencia de un tercer componente, la cadena * , y forman el complejo IL-2R *ß* de alta afinidad41.

Dado que esta cadena Tac contribuye al complejo de alta afinidad, los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el lugar de anclaje de la IL-2 en la cadena * son potentes inhibidores de la proliferación de la que es responsable IL-2. Su presencia en cantidad suficiente para bloquear la unión de IL-2 lleva, por tanto, a la inhibición específica del crecimiento de las células del receptor reclutadas y activadas por los antígenos extraños. Teóricamente, este esquema respeta todas las células T en reposo, a diferencia del mecanismo de acción de ALG, ATG u OKT3, anticuerpos que afectan de modo indiscriminado a células T activadas y en reposo.

Utilización clínica de anticuerpos anti-tac murinos

Soulillou y el grupo de Nantes fueron los primeros en aplicar en el trasplante renal humano este tipo de tratamiento de inducción42. Inicialmente, administraron 33B3.1, un anticuerpo monoclonal IgG2a de rata en perfusión intravenosa a 27 receptores de un primer trasplante renal de cadáver. En un grupo de 9 enfermos la pauta era de 5 mg diarios durante 14 días y en otros 18 la dosis era de 10 mg diarios. Todos recibieron, además, azatioprina y esteroides. El anticuerpo se toleró bien y sólo se detectó una discreta fiebre durante 2 días. La dosis baja fue menos eficaz (33% frente a 5% de rechazo agudo durante las 2 semanas de tratamiento) y todos los enfermos presentaban anticuerpos anti-33B3.1 al terminar el tratamiento. Posteriormente, llevó a cabo un ensayo prospectivo aleatorio controlado43. Cien receptores consecutivos de un primer trasplante renal de cadáver recibieron 33B3.1 (n = 50), 10 mg/día durante 14 días o ATG (n = 50). Durante la inducción, todos recibieron azatioprina y esteroides, y posteriormente ciclosporina. Sólo un enfermo tratado con 33B3.1 requirió su suspensión antes del día 14, frente a 16 (32%) con ATG. Se observó una incidencia de rechazo agudo mayor con 33B3.1 (24 frente a 15 episodios), aunque la diferencia no alcanzó significación estadística. La supervivencia del injerto y del enfermo y la función renal fueron similares en ambos grupos. El número total de episodios infecciosos el primer trimestre fue inferior con 33B3.1, y el descenso en el número de linfocitos en sangre periférica fue muy superior con ATG. Se observó una intensa inmunización contra la IgG2a de rata en el 80% de enfermos que recibieron el anticuerpo.

Cuarenta receptores de un segundo trasplante renal de cadáver se asignaron aleatoriamente a recibir tratamiento de inducción durante 10 días con 33B3.1 o ATG44. La supervivencia del enfermo, del injerto y la incidencia de rechazo agudo fueron similares utilizando 33B3.1 y ATG, si bien el 40% de enfermos con 33B3.1 tuvieron rechazo agudo durante los 10 días de administración, por ninguno con ATG. El 70% de los que recibieron 33B3.1 desarrollaron anticuerpos anti-33B3.1.

Peores resultados se obtuvieron en un ensayo similar en trasplante combinado de riñón y páncreas45: la incidencia de rechazo agudo fue significativamente superior con 33B3.1 (13/20 frente a 6/20; p < 0,02). Infecciones y neoplasias fueron similares en ambos grupos, y la supervivencia del enfermo y de los injertos renal y pancreático también.

Se dispone de otros ensayos clínicos en trasplante renal con diferentes anticuerpos anti-p55. Kirkman et al administraron anti-Tac murino (20 mg/día 10 días) y triple terapia convencional a 40 enfermos y los compararon con otros 40 sin inducción (de modo aleatorio prospectivo), observando una reducción significativa en la incidencia de rechazo agudo precoz y un retraso en el desarrollo del episodio, con supervivencias finales similares46. Lamentablemente, el ensayo no era doble ciego controlado con placebo. De nuevo, el 70% de los enfermos estudiados presentaron anticuerpos antimurinos. Van Gelder et al han comunicado los resultados de un ensayo doble ciego controlado con placebo de inducción con BT563 (inolimomab), un anticuerpo murino IgG1 anti-IL2R en 60 receptores de un primer trasplante renal de cadáver47. No se desarrolló ningún episodio de rechazo durante los 10 días de inducción con BT563, frente a 7 de 29 controles (p = 0,01). En el grupo placebo se perdieron 2 injertos por rechazo, cosa que no ocurrió en ningún caso con inducción; las supervivencias de enfermo e injerto fueron similares. El BT563 se toleró especialmente bien, sin síndrome de primera dosis ni mayor incidencia de otros efectos adversos que el placebo. Incluso la incidencia de infección por citomegalovirus (CMV) fue mayor con el placebo, probablemente por la mayor incidencia de rechazo y más intenso tratamiento inmunodepresor.

En resumen, los anticuerpos murinos anti-p55 o anti-IL2R reducen de modo significativo la incidencia de rechazo agudo precoz sin toxicidad asociada relevante; sin embargo: a) estimulan una potente respuesta inmune en el receptor humano que puede impedir su utilización a medio y largo plazo; b) la interacción entre los anticuerpos monoclonales murinos y los mecanismos efectores del huésped como la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos y la fijación del complemento son ineficientes, por lo que estos anticuerpos no son capaces de destruir células humanas, y c) tienen una corta vida media y carecen de efectos beneficiosos relevantes transcurridas las primeras semanas postrasplante.

Anticuerpo anti-IL2R quiméricos o humanizados

Los avances en ingeniería molecular han hecho posible el desarrollo de anticuerpos quiméricos o humanizados que pueden administrarse durante períodos prolongados de tiempo sin que desencadenen una respuesta inmune relevante en el huésped. Están compuestos por dominios variables de ratón y dominios constantes de inmunoglobulina humana, y se consiguen mediante la transferencia de plásmidos que contienen segmentos de ADN del gen de IgG a células de mieloma de ratón, que posteriormente producen el anticuerpo alterado48. En los anticuerpos «quiméricos» se combina la región variable completa del anticuerpo monoclonal murino con regiones constantes de cadenas pesadas y ligeras humanas, reteniendo toda la afinidad por el receptor. Los anticuerpos «humanizados» sólo contienen las regiones murinas que determinan la complementariedad o regiones hipervariables; el resto de la molécula es humana. Se consigue, por tanto, la reducción de los elementos xenogénicos al mínimo; desafortunadamente, ello implica la pérdida de afinidad del anticuerpo por el receptor. Por ejemplo, el anti-Tac humanizado tiene sólo un tercio de la afinidad del anti-Tac murino por su antígeno (3 * 109 M-1)49.

Los anticuerpos quiméricos representan un avance respecto de los murinos, no sólo por ser menos inmunógenos, sino porque son capaces de mediar la citotoxicidad dependiente del complemento y la celular dependiente de anticuerpos de modo más eficaz. Por ejemplo, el anti-Tac quimérico, desarrollado a fines de los ochenta por Queen et al50 es capaz de mediar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos con células efectoras humanas activadas, mientras que el anti-Tac murino no49, lo cual puede constituir una propiedad de gran importancia en su uso in vivo.

El anticuerpo anti-IL2r quimérico basiliximab

Basiliximab (SDZ-CHI-621 o chRFT5) es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano) con las regiones constantes de la cadena pesada de la IgG1 humana y la cadena ligera kappa, producido mediante tecnología de ADN recombinante, que funciona como agente inmunodepresor, uniéndose de modo específico y bloqueando el antígeno CD25, cadena * del receptor de IL-2, en la superficie de los linfocitos T activados51. Funciona como un antagonista del IL-2R con muy alta afinidad (1010 M-1) por la cadena * , inhibiendo la unión de la IL-2 a su receptor. Basiliximab se une específicamente a esta cadena, que se expresa de modo selectivo en la superficie de los linfocitos T activados. Esta unión específica de basiliximab con el receptor de IL-2 inhibe de modo competitivo la activación linfocitaria mediada por IL-2, que constituye una fase vital en la respuesta celular inmune del rechazo de un aloinjerto.

Disponemos de tres estudios en fase II en adultos recep tores de primer trasplante renal de cadáver con basiliximab51-53. En el primero de ellos, Amlot et al administraron 6 perfusiones del anticuerpo los días 0 (2 h pretrasplante), 2, 6, 11, 17 y 24, a dosis de 2,5 mg (n = 4), 5 mg (n = 4), 10 mg (n = 8), 15 mg (n = 4) y 25 mg (n = 4)51. El anticuerpo liofilizado se reconstituía con 50-100 ml de suero salino y se administraba en 30 min por vía intravenosa. Además, los enfermos recibieron terapia convencional con ciclosporina en pauta triple con azatioprina y esteroides (n = 12) o doble con esteroides (n = 12). No se observó ningún efecto adverso atribuible a las perfusiones, y las de los días 17 y 24 eran habitualmente en régimen ambulatorio. En el estudio farmacocinético se observaron concentraciones detectables de basiliximab durante más de un mes incluso a la dosis de 5 mg, y durante 2-3 meses con 10-25 mg. Se comprobó que tanto el pico máximo a las 24 h de la perfusión como la vida media terminal tras la sexta dosis eran similares para 15 y 25 mg. Esta vida media es muy prolongada, si se tiene en cuenta que un anticuerpo murino tiene una vida media en torno a un día. Se observó una buena correlación entre la detección del anticuerpo en suero mediante radioinmunoanálisis (RIA), la supresión del CD25 en las células T y la actividad del anticuerpo en muestras séricas; esta actividad persistía durante más de 120 días51. No se detectó ninguna respuesta inmune antibasiliximab en ningún enfermo. La incidencia de rechazo agudo fue del 33% (idéntica con doble y triple terapia), mucho más frecuente en presencia de necrosis tubular. No se observó ninguna diferencia en incidencia de rechazo con las diversas dosis, lo que llevó a los autores a sugerir que una supresión del CD25 de más de un mes es innecesaria. Dos enfermos desarrollaron enfer medad linfoproliferativa a los 9 meses, se suspendió la inmunodepresión y perdieron sus injertos; uno falleció. No se detectó ningún efecto adverso adicional asociado al anticuerpo, en particular infecciones.

Kovarik et al, en un estudio prospectivo multicéntrico en receptores de primer trasplante renal de cadáver52, administraron dosis totales de 20 mg (n = 4), 30 mg (n = 4), 40 mg (n = 14) y 60 mg (n = 15) en perfusiones de 15 a 20 mg i.v., la primera dosis preoperatoria y las siguientes durante los primeros 10 días. De nuevo, ninguna de las perfusiones se asoció con efectos secundarios. La concentración del anticuerpo demostró una curva bifásica, con una vida media inicial de 14,4 h y terminal de 13,4 días. El aclaramiento corporal total medio fue de 17,4 ml/h y no se vio influido por el peso corporal. Se comprobó una supresión total de la expresión CD25 (< 3%) con concentraciones del anticuerpo superiores a 0,7 µ g/ml (RIA), que se alcanzó con todas las dosis. La duración de la concentración superior a 0,7 se correlacionó con la dosis: desde 20 días con 20 mg a 53 días con 60 mg52.

Por último, Kovarik et al53 llevaron a cabo un ensayo prospectivo abierto de búsqueda de dosis para identificar una única dosis capaz de proporcionar valores séricos suficientes para saturar el receptor de IL-2 durante el primer mes postrasplante. Este objetivo del primer mes se define de modo arbitrario, considerando que constituye el período crítico de riesgo de rechazo. Además de triple terapia, con la ciclosporina diferida hasta el día 10, se administró basiliximab a dosis única preoperatoria de 40 mg (n = 24) o 60 mg (n = 6). De nuevo, se registró una ausencia de reacciones adversas a la perfusión y de anticuerpos antiidiotipo. La eliminación fue de nuevo bifásica, y la vida media terminal, de 6,5 días. No hubo relación estrecha ni con el peso ni con el sexo, con lo que se consideró innecesario el ajuste de dosis por kg de peso. La concentración sérica de más de 0,2 µ g/ml (por ELISA) se consideró suficiente para la saturación de IL-2R de los linfocitos T circulantes; este valor se mantuvo durante una media de 26 días (límites 16-46) con dosis de 40 mg y 32 días (límites 22-51) con 60 mg. La incidencia de rechazo agudo fue muy elevada (17 enfermos de 30), y la mayoría de los episodios se desarrollaron en los primeros 10 días, cuando la concentración de basiliximab era elevada pero aún no se había administrado ciclosporina. Ello sugiere que la eficacia mayor se consigue con la combinación de ambos agentes desde el principio52.

Un estudio farmacocinético adicional se realizó en 12 niños de 2 a 15 años, receptores de trasplante renal, a los que además de ciclosporina y esteroides se administró basiliximab a dosis de 12 mg/m2 los días 0 y 4 postrasplante54. El aclaramiento total fue menor en los niños, la vida media terminal algo más prolongada y la duración de la saturación de IL-2R con estas dosis fue de 29 días de media.

Las conclusiones más relevantes de estos estudios en fase II son: a) ausencia de efectos secundarios atribuibles a la perfusión del anticuerpo; b) ausencia de inmunización antibasiliximab; c) volumen de distribución inicial restringido y aclaramiento lento, con vida media prolongada; d) la dosis única pretrasplante podría ser adecuada para la profilaxis del rechazo agudo en las primeras 4-6 semanas postrasplante; aunque se desconoce el período óptimo de saturación de IL-2R para la adecuada profilaxis del rechazo agudo, se sugiere este plazo como el período crítico; e) ausencia de influencia del peso o el sexo en los parámetros farmacocinéticos, y f) basiliximab debe administrarse con ciclosporina desde el período inmediato postrasplante.

Se han realizado dos ensayos en fase III multicéntricos, aleatorios, doble ciego controlados con placebo en Europa y Canadá55 y los EE.UU.56. El objetivo primario era valorar el efecto del tratamiento de inducción con basiliximab en enfermos que recibían un primer trasplante renal de cadáver (y de donante vivo en el estudio americano) sobre la incidencia de rechazo agudo durante 6 o 12 meses, respectivamente. En los dos casos la terapia de base era doble ciclosporina-esteroides, y basiliximab se administró a dosis de 20 mg pretrasplante y 20 mg al cuarto día, en distribución aleatoria 1:1 con placebo, en perfusión i.v. de 30 min. Se aleatorizaron 380 enfermos en el estudio europeo y 348 en el americano.

Los resultados de ambos estudios fueron similares: reducción de rechazo agudo clínico, del rechazo probado por biopsia en los primeros 6 meses postrasplante, y del rechazo agudo que requirió terapia antilinfocitaria, con buena supervivencia del injerto y del enfermo (tabla 1). La incidencia de efectos adversos atribuidos al fármaco en estudio fue similar en el grupo basiliximab y en el placebo, así como la incidencia de efectos adversos graves, infecciones, infecciones por CMV y tumores.

Otros muchos estudios clínicos de la utilidad de basiliximab en el trasplante renal están disponibles sólo en forma de resultados preliminares como resumen de congreso.

Basiliximab y triple terapia con azatioprina. Se llevó a cabo un ensayo clínico multicéntrico similar a los ya referidos en fase III pero cuyo tratamiento inmunodepresor incluyó, además, azatioprina en todos los casos57. Incluyó 340 receptores (basiliximab n = 168), 23 de los cuales recibían un segundo trasplante y en 59 el donante era vivo. Se observó una disminución significativa del rechazo agudo a los 6 meses (21% frente a 35%; p = 0,005) y del rechazo agudo probado por biopsia (18% frente a 29%; p = 0,023), con pérdidas del injerto, muertes, infecciones y efectos adversos similares al placebo.

Basiliximab y triple terapia con micofenolato. Un ensayo clínico, similar al anterior pero con MMF en lugar de azatioprina, incluyó 123 receptores, muestra insuficiente para presentar diferencias estadísticamente significativas58. El rechazo agudo tiende a ser menor con basiliximab (15% frente a 27%), así como el rechazo agudo tratado con anticuerpos (5% frente a 16%). Las pérdidas del injerto, las infecciones y los efectos adversos fueron iguales al placebo. Este interesante estudio carece de poder estadístico por su pequeño tamaño. Disponemos de otro estudio, desarrollado en un único centro y no aleatorio, que incluyó 27 receptores con cuádruple terapia con basiliximab, ciclosporina, micofenolato y esteroides, y 28 controles históricos sin basiliximab59. Este grupo de investigadores ha hecho desaparecer el rechazo agudo con basiliximab (0% frente al 21% de los controles), lo cual parece excesivo.

Basiliximab y triple terapia con micofenolato y reducción rápida o retirada de esteroides. En un estudio no aleatorio, abierto, 80 receptores de trasplante se trataron con cuádruple terapia con basiliximab, neoral, micofenolato y esteroides, con reducción a 5 mg de prednisona al cabo de 30 días60. La incidencia de rechazo agudo probado por biopsia fue del 14%, todos los episodios fueron reversibles y sólo un 4% eran resistentes a los corticoides. El perfil de seguridad y los efectos secundarios fueron los habituales. En un ensayo multicéntrico, abierto, se distribuyeron aleatoriamente 83 receptores (todos inducidos con basiliximab) a suspensión total de esteroides desde el cuarto día o a pauta de descenso clásico de esteroides61. El rechazo agudo a los 6 meses fue el doble con la retirada rápida de esteroides (20% frente a 10%; p = 0,1), sin otras diferencias relevantes. El aumento de colesterolemia postrasplante fue menor en el grupo de suspensión de esteroides (36 frente a 68 mg/dl; p < 0,05). Es posible suspender precozmente los esteroides en pautas que incluyen basiliximab pero a costa de una incidencia de rechazo algo mayor.

Comparación entre basiliximab y OKT3. Disponemos de cinco estudios de diverso diseño que tratan de comparar la eficacia y seguridad de la inducción clásica con OKT3 y una pauta de dos dosis de 20 mg cada una de basiliximab62-66.

El primero de ellos es un pequeño estudio aleatorizado que compara basiliximab (n = 22) frente a OKT3 2,5 mg/7-10 días (n = 20), todos con neoral/MMF/esteroides62. Se observó una mayor incidencia de función retardada del injerto con OKT3, más rechazo agudo (20% frente a 5%; p = 0,03) y más duración del primer ingreso, con supervivencias similares. En un estudio similar no se detectó ninguna diferencia entre los grupos, salvo la aparición de un síndrome de liberación de citocinas intenso con OKT363.

El grupo de Ohio ha revisado retrospectivamente a 271 enfermos en los que se utilizó tratamiento de inducción con OKT3 (n = 160) o basiliximab (n = 111)64. El rechazo agudo a los 6 meses fue del 16% con OKT3 frente a 10% con basiliximab (p = 0,13), con supervivencias similares.

En el único estudio centrado en la evolución de receptores de edad avanzada, Kode et al revisan la evolución de 51 receptores mayores de 60 años que recibieron tratamiento de inducción con basiliximab (n = 33) u OKT3 (n = 18), además de Neoral o tacrolimus/MMF/esteroides65. La inducción con OKT3 se mantuvo hasta la constatación de buena función y la introducción de neoral/tacrolimus cuando ésta se alcanzó. Con OKT3 se observó un 89% de reacciones de primera dosis (frente a 0%), 22% de edema pulmonar (frente a 0%) y 13,3 días de estancia media (frente a 7,5; p = 0,004), con más rechazo agudo (27% frente a 12%; p = 0,16).

Un último estudio, no aleatorio, comparó una pauta cuádruple desde el inmediato postrasplante (basiliximab, neoral, MMF, esteroides con reducción a 5 mg día 30; n = 53) con una pauta cuádruple secuencial (OKT3, introducción diferida de neoral y reducción clásica más lenta de esteroides; n = 26)66. Se observó una mayor incidencia de rechazo agudo con OKT3 (39% frente a 13%; p = 0,01), más infecciones por CMV con OKT3 (4 episodios frente a 0; p = 0,003) y más hospitalización (13 frente a 7,5 días; p < 0,0001), con supervivencias similares.

La conclusión global de la comparación que existe hasta el momento de basiliximab frente a OKT3 es que con basiliximab parece observarse una menor incidencia de rechazo agudo, una hospitalización más corta, menos efectos secundarios y unas supervivencias similares.

Comparación basiliximab frente a ATG. Dos estudios comparan la eficacia y seguridad de la terapia de inducción clásica con ATG y la inducción con basiliximab.

El primero de ellos no es aleatorio; los receptores se asignaron a cada tratamiento según elección subjetiva del médico: 17 con basiliximab (pauta de dos dosis habitual) y 17 ATG de conejo (1,5 mg/kg/día durante 7 días), además de terapia triple con neoral o tacrolimus/MMF/esteroides67. El rechazo agudo fue idéntico (5 episodios por grupo) y la supervivencia 100%. La hospitalización fue también igual (media de 6 frente a 7 días). Los autores concluyen que la elección entre ambos debe basarse en el coste o la facilidad de administración, en vista de los resultados superponibles.

Se está llevando a cabo un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorio de basiliximab (2 * 20 mg) frente a timoglobulina además de triple neoral/MMF/esteroides. En el grupo basiliximab la ciclosporina se administró desde el principio, en el grupo timoglobulina se difirió según la función renal (6-10 días). Se comunicó recientemente un análisis intermedio que incluyó 73 enfermos con 6 meses de evolución68. La introducción rápida de neoral no aumentó la función retardada (14% frente a 24% con ATG). El rechazo agudo fue raro y similar en ambos grupos (8% frente a 5%). Se desarrolló una infección por CMV más frecuente con ATG. Parece aún demasiado pronto para extraer conclusiones fiables de la comparación entre basiliximab y ATG, si bien parece que los resultados de eficacia son similares con un perfil de seguridad favorable a basiliximab.

Basiliximab en el trasplante renal pediátrico. Dos estudios multicéntricos analizan la seguridad y la eficacia de la terapia de inducción con basiliximab en el trasplante renal pediátrico. En el primero de ellos, no controlado, se analizó la seguridad y tolerabilidad de basiliximab en 41 niños receptores de trasplante renal (12 mg/m2 * 2 dosis, los días 0 y 4; n = 13; o bien dosis fija de 20 mg si el peso era menor de 40 kg, o 40 mg si era mayor de 40 kg; n = 28)69. Además, todos recibieron doble terapia con neoral y esteroides con o sin azatioprina a criterio de su médico. La incidencia de rechazo agudo probado por biopsia a los 12 meses fue del 22%, todos sensibles a los corticoides. La supervivencia del enfermo al año fue del 100%, y del injerto al año del 88% (5 pérdidas: 2 nunca funcionaron y 3 vasculares; no se produjo ninguna pérdida por rechazo). Se detectó una infección por CMV en el 10% y ninguna neoplasia.

Otro estudio de basiliximab en niños incluyó 44 receptores tratados con cuádruple terapia basiliximab (12 mg/m2 * 2 dosis, días 0 y 4), la mayoría neoral/MMF y todos esteroides70. Los 48 niños trasplantados anteriormente sin inducción fueron los controles. La incidencia de rechazo agudo fue mucho menor con basiliximab (9% frente a 38%; p = 0,003), con un perfil de seguridad similar con ambas pautas. Puede decirse que es una pauta similar al del ensayo anterior pero con MMF, con lo que el rechazo agudo es aún menor.

Recientemente, Strehlau et al han referido valores de ciclosporina en sangre elevados, nefrotoxicidad y disminución de la necesidad de dosis en las primeras semanas postrasplante renal en niños tratados con basiliximab71. Los autores sugieren una alteración del citocromo p450 mediada por basiliximab como origen de la interacción.

Basiliximab y tacrolimus. Sólo disponemos de un estudio de inducción con basiliximab e introducción diferida de tacrolimus (hasta 14 días si no hay función)72. Un 41% de los enfermos tuvo función retardada y la incidencia de rechazo agudo al año fue del 15%, con una supervivencia del enfermo del 96% y del injerto del 92%. Sin función retardada el rechazo fue mucho menor. Sus controles históricos con OKT3 o ATG tenían una supervivencia del injerto al año del 83% y un rechazo agudo del 31% (si bien se desconoce el tratamiento inmunodepresor que recibían).

Basiliximab y sirolimus. Kahan presentó recientemente un protocolo de inducción con basiliximab (dos dosis) y siro limus con introducción diferida de neoral cuando la creatinina sérica (Crs) era menor de 2,5 mg/dl en 24 receptores con riesgo muy alto de necrosis tubular aguda postras plante73. El 50% requirió diálisis postrasplante. Se observó un rechazo agudo en 3 enfermos, todos ellos episodios reversibles, un injerto nunca funcionó y 23 permanecieron funcionantes 3-20 meses.

Basiliximab en diabéticos. El análisis combinado de los dos ensayos en fase III con basiliximab55,56 con el fin de comparar la eficacia y seguridad de la inducción con dos dosis de basiliximab con el placebo en enfermos con o sin diabetes mellitus pretrasplante74, ha demostrado que la reducción en la incidencia de rechazo agudo es más importante en enfermos diabéticos (n = 150) que en no diabéticos (n = 572) y también la reducción del rechazo agudo probado por biopsia (44% frente a 26%; p < 0,001). La supervivencia del injerto al año fue superior en enfermos diabéticos con basiliximab que con placebo (96% frente a 86%; p = 0,022)74.

Basiliximab en trasplante renopancreático. Tres estudios tratan de analizar las posibilidades de basiliximab en el tratamiento de inducción en trasplante renopancreático.

El primero de ellos no es aleatorio, si bien compara dos dosis de basiliximab (n = 36) y 5 mg diarios de OKT3 durante 10 días (n = 46); todos los enfermos, además, recibían triple terapia neoral al segundo-tercer día/MMF/esteroides75. La incidencia de rechazo agudo fue similar (36% frente a 33%). El desarrollo de infección por CMV también fue similar, si bien las infecciones bacterianas fueron menos frecuentes con basiliximab. Los receptores con basiliximab tuvieron supervivencia del 100% al año frente a 87% con OKT3 (p = 0,02). La supervivencia del injerto fue similar.

Otro estudio no comparativo, abierto, multicéntrico, de terapia cuádruple con basiliximab, neoral/MMF/esteroides, incluyó 40 enfermos con 6 meses de seguimiento76. La incidencia de rechazo agudo probado por biopsia fue del 24%. Se perdieron 2 riñones y 5 páncreas, nunca por rechazo. La mediana de la Crs a los 6 meses era 1,4 mg/dl.

Por último, disponemos de un estudio comparativo de inducción con basiliximab (n = 12) frente a no inducción (n = 19) en 31 enfermos con triple terapia tacrolimus/MMF/esteroides77. El rechazo agudo similar (16% frente a 10%), así como la supervivencia, que fue del 100% de los injertos y los enfermos a los 6 meses.

No existen datos objetivos que apoyen la necesidad del tratamiento de inducción en trasplante renopancreático. No se observan ventajas de OKT3 sobre basiliximab, que puede utilizarse con garantía en caso de que se decida el tratamiento de inducción.

El anticuerpo anti-IL2R humanizado daclizumab

Daclizumab es un anticuerpo anti-IL2R humanizado, construido por síntesis génica total utilizando oligonucleótidos en dos fases50. En primer lugar, las seis regiones de complementariedad del anticuerpo anti-IL2R murino MAT se combinaron con las regiones variables del anticuerpo humano Eu isotipo IgG1. En segundo lugar, las regiones variables reconstruidas de cadena pesada y ligera se combinaron con las regiones humanas * y * 1; por tanto, en el daclizumab el 90% es humano, manteniendo el 10% del original murino en los segmentos hipervariables críticos para la especificidad de la unión.

El estudio preclínico de daclizumab comenzó a primeros de los noventa y ha sido más extenso que el desarrollado con basiliximab. En primer lugar, se comparó la inmunogenicidad de daclizumab con la del murino anti-Tac en monos, observándose que todos los tratados con anti-Tac desarrollaban anticuerpos anti-anti-Tac con mucha mayor intensidad que los tratados con daclizumab78. Por otro lado, se llevó a cabo un detallado estudio de la farmacocinética, inmunogenicidad y eficacia de daclizumab en un modelo de trasplante cardíaco en monos79, observándose de nuevo una escasa y tardía inmunogenicidad, una vida media terminal prolongada (103 h frente a 38 h del murino) y una supervivencia prolongada (media de 20 días frente a 9 días en los controles sin anticuerpo; p < 0,001) con la utilización de daclizumab a dosis de 1 mg/kg/48 h hasta la pérdida del injerto. Se concluyó que daclizumab sería mucho más eficaz que el anti-Tac murino en receptores humanos. No se evidenció toxicidad alguna.

En otro estudio farmacocinético en monos que recibieron daclizumab intravenoso a dosis de 0,05, 0,5 y 5 mg/kg una vez al día durante 14 días se observaron concentraciones medibles en suero sólo en los animales que recibieron las dosis de 0,5 o 5 mg/kg78. Las concentraciones máximas tuvieron una media de 57 y 726 µ g/ml, respectivamente. La vida media terminal de eliminación del suero tras 14 días de tratamiento fue muy variable, entre 47 y 432 h, e independiente de la dosis.

Queen et al50 y Junghans et al49 han estudiado la actividad biológica de daclizumab, observando una afinidad por el Tac 3 veces menor que la del anticuerpo murino, con unión a linfoblastos activados 4-5 veces menos intensa que el murino, y una capacidad para bloquear la función del IL-2R máxima a concentraciones de 5-10 mg/ml. Una vez concluida la fase preclínica, y comprobada la actividad biológica del anticuerpo, se evaluó la seguridad, la farmacocinética y el efecto inmunodepresor en un primer estudio en fase I de daclizumab en 12 receptores de trasplante renal, 2 de ellos de cadáver a los que, además de triple terapia convencional con ciclosporina/azatioprina/glucocorticoides, se administró daclizumab 0,5 mg/kg/semana (n = 4), 1 mg/kg/semana (n = 2), 0,5 mg/kg/2 semanas (n = 3) o 1 mg/kg/2 semanas (n = 3), una dosis pretrasplante y luego otras 4 dosis80. No se observaron reacciones de primera dosis, infecciones oportunistas o neoplasias, ni descensos en el número de linfocitos circulantes. La vida media armónica global fue de 11 días. La dosis de 1 mg/kg/2 semanas consiguió concentraciones suficientes de anticuerpo para inhibir más del 90% de la proliferación linfocitaria inducida por antígeno (3-5 µ g/ml) durante más de 12 semanas, por lo que se considera dosis adecuada para estudios de eficacia ulteriores. Sólo se registró un episodio de rechazo agudo reversible con OKT3 en un enfermo que recibió la menor dosis de daclizumab. El pico de saturación de IL-2R * en los linfocitos T circulantes durante el tratamiento fue de 84 ± 11%; a las 4 semanas de la última dosis era del 74 ± 15%. Un enfermo (de los que recibieron la dosis más alta) desarrolló anticuerpos contra el anticuerpo humanizado.

La eficacia de daclizumab en la prevención del rechazo agudo tras el trasplante renal en pautas basadas en ciclosporina con o sin azatioprina, se ha analizado en dos ensayos clínicos en fase III multicéntricos, aleatorios, controlados con placebo. El primero de ellos (llevado a cabo en los EE.UU., Canadá y Suecia) distribuyó aleatoriamente 260 enfermos a recibir (n = 126) o no (n = 134) daclizumab (5 dosis de 1 mg/kg cada 2 semanas), además de triple terapia con ciclosporina, azatioprina y esteroides81. El segundo (Europa/Canadá/Australia) distribuyó aleatoriamente 275 enfermos a recibir (n = 141) o no (n = 134) daclizumab (la misma dosis), además de doble terapia con ciclosporina/esteroides82 (tabla 2). En el primer ensayo, un 15% de enfermos asignados al grupo daclizumab y un 20% del grupo placebo no recibieron las 5 dosis previstas, la mayoría por necrosis tubular aguda postrasplante e inducción con anticuerpos antilinfocitarios. Aunque los autores que publican sus resultados afirman que el efecto beneficioso de daclizumab no se vio influido por la función renal retardada, por el uso inicial de otros antilinfocitarios o por la exclusión de los enfermos que no recibieron las 5 dosis de la droga en estudio, no presentan ningún resultado que lo confirme.

Los resultados de ambos estudios fueron similares: reducción de rechazo agudo clínico y del probado por biopsia en los primeros 6 meses postrasplante, reducción del rechazo agudo que requirió terapia antilinfocitaria y buena supervivencia del injerto y del enfermo.

No se detalla la gravedad del rechazo y, en concreto, no sabemos la diferencia en el porcentaje de rechazo agudo entre ambos grupos. En el primer ensayo, la diferencia entre los grupos en el porcentaje de enfermos con rechazo agudo que requirió terapia antilinfocitaria no alcanzó significación estadística81. En el segundo ensayo, destacan los autores una diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo daclizumab en la supervivencia actuarial del enfermo a los 12 meses82. En concreto, fallecieron 8 enfermos del grupo placebo y un enfermo del grupo daclizumab, con 4 muertos por causa infecciosa en el grupo placebo y uno en el grupo daclizumab. De los 8 fallecidos en el grupo placebo, 7 lo fueron con injerto funcionante. Esta diferencia en la supervivencia del enfermo se acompañó de una supervivencia del injerto del 83% al año en el grupo placebo, peor que la supervivencia del injerto en el grupo placebo del otro ensayo en fase III de daclizumab y que las supervivencias de los grupos placebo de los ensayos de basiliximab. Por otro lado, la supervivencia en el grupo daclizumab fue especialmente favorable (sólo un fallecido de 140 enfermos en un año), mejor que cualquier grupo de tratamiento en cualquiera de los ensayos en trasplante renal publicados en los últimos años. Por tanto, puede decirse que se produjo una suma de factores negativos para la supervivencia en el grupo placebo y positivos para la supervivencia en el grupo daclizumab de este ensayo, que sin duda favoreció la aparición de una mejor supervivencia más estadística que clínicamente relevante.

La obtención de buenos resultados de eficacia no conllevó aumento de efectos secundarios, con incidencia de acontecimientos adversos igual para el fármaco que para el placebo. La incidencia de efectos adversos atribuidos al fármaco en estudio fue similar en el grupo daclizumab y en el placebo, así como la incidencia de efectos adversos graves, infecciones, infecciones por CMV83 y tumores.

Disponemos de resultados combinados de ambos estudios en fase III tras un seguimiento de 3 años84, en los que se confirma: supervivencia similar del injerto en ambos grupos, supervivencia similar del enfermo en el ensayo de triple terapia (94% placebo frente a 92% daclizumab) y mejor supervivencia del enfermo con daclizumab en el ensayo de doble terapia (88% frente a 96%; p = 0,017). El desarrollo de tumores fue similar. Los resultados permiten afirmar que la reducción de la incidencia de rechazo agudo en el primer semestre postrasplante con daclizumab no se asocia con secuelas a largo plazo.

Daclizumab y MMF. Se ha realizado un ensayo clínico en fase II multicéntrico, aleatorio, doble ciego controlado con placebo de daclizumab con triple terapia ciclosporina/MMF y esteroides en 76 receptores de trasplante renal85. El rechazo agudo a los 6 meses fue menos frecuente con daclizumab (12% frente a 20%, sin significación estadística por escaso número de enfermos). Se desconocen los resultados en detalle.

Tratando de excluir el componente nefrotóxico en la terapia inmunodepresora se ha ensayado la eficacia de una pauta con daclizumab (2 mg/kg pretrasplante y luego otras 4 dosis cada dos semanas de 1 mg/kg), MMF 3 g/día y esteroides en un estudio multicéntrico piloto no comparativo que incluyó 100 enfermos sin riesgo especial86. Se desarrolló un rechazo agudo probado por biopsia en el 45%, incidencia probablemente excesiva.

Comparación daclizumab frente a OKT3. Disponemos de dos estudios no aleatorios en los que se comparó la terapia de inducción con daclizumab y OKT3. En el primero de ellos se administró daclizumab (n = 14) u OKT3 (n = 14) en enfermos de alto riesgo inmunológico (25 hiperinmunizados con PRA > 50% de los que 9 eran retrasplantes, y 3 retrasplantes no hiperinmunizados que habían perdido el injerto previo por rechazo agudo)87. Daclizumab se administró en 4 dosis: la primera 2 mg/kg preoperatoria y luego 1 mg/kg los días 7, 14 y 28; OKT3 5 mg/día durante 7 días. Todos recibieron, además, ciclosporina, MMF y esteroides. La incidencia de rechazo y su gravedad fue mayor con daclizumab (50% frente a 36%, grados IIb-III de Banff 28% frente a 14%), y los efectos secundarios fueron menores con daclizumab (ninguna reacción a la primera dosis y sólo un infección CMV frente a 3 con OKT3).

El estudio más amplio de tratamiento de inducción con daclizumab en 2 dosis en lugar de las 5 de los ensayos en fase III es el de Birmingham, Alabama, en 169 trasplantes de cadáver: primera dosis preoperatoria y segunda dosis el día del alta hospitalaria88. Todos recibieron además triple terapia neoral (cuando la función era adecuada), MMF y esteroides. Los compararon con 124 controles históricos con inducción con 7-14 dosis de OKT3 y la misma terapia adicional. Se observó una reducción significativa del rechazo agudo con daclizumab (18% frente a 32%; p = 0,004), reducción de infecciones (27% frente a 39%; p = 0,03) y de reingresos (32% frente a 50%; p = 0,003).

Daclizumab en receptores de alto riesgo inmunológico o función retardada del injerto. Cuatro estudios de diseños diversos tratan de analizar la eficacia y seguridad de la terapia de inducción con daclizumab en receptores de alto riesgo inmunológico teórico o alto riesgo de presentar función retardada del injerto, en diversas pautas y dosificaciones. El escaso número de enfermos y la diversidad de pautas no permiten extraer conclusiones útiles.

En el primero de ellos, Chang et al administraron una (n = 34) o dos dosis (n = 11) de daclizumab (1-2 mg/kg i.v.), además de MMF/esteroides y neoral o tacrolimus como terapia de inducción en enfermos con función retardada (33%), isquemia fría prolongada (25%) o alto riesgo inmunológico (63%)89. Se desarrolló un rechazo agudo en el 20%, sin influencia de la dosis (21% con 1 mg/kg y 19% con 2 mg/kg). Las supervivencias fueron del 100%.

Millan et al utilizaron daclizumab 2 dosis (pretrasplante y el día 14, no concretan si de 1 mg/kg) con neoral/MMF/esteroides en 14 enfermos de riesgo (2 hipersensibilizados, 5 afroamericanos y 7 con retrasplante), 9 de cadáver y 5 de donante vivo90. Dos injertos nunca funcionaron y no se desarrolló ninguna necrosis tubular aguda. En 2 enfermos con riñón funcionante se objetivó un rechazo agudo (17%).

Un grupo de Michigan ha estudiado dos cohortes de enfermos afroamericanos o hispanos, una tratada con neoral/ MMF/esteroides (n = 56) y otra con la misma pauta y, además, daclizumab 5 dosis de 1 mg/kg (n = 49)91. El primer rechazo agudo fue menos frecuente con daclizumab (24% frente a 39%) y también el recurrente (0% frente a 10%). El análisis de Cox demostró significación estadística (p < 0,05).

Por último, disponemos de un pequeño estudio de 20 enfermos en riesgo de función retardada por isquemia fría prolongada y/o donante añoso, que recibieron inducción con daclizumab (2 mg/kg preoperatoria y una segunda dosis de 1 mg/kg entre los días 5 y 14 postrasplante), además de MMF y esteroides, con neoral o tacrolimus al recuperar función del injerto92. Curiosamente, hubo acierto al adivinar el desarrollo subsiguiente de necrosis tubular aguda en el 100% de los casos. La supervivencia de enfermo e injerto a los 6 meses fue del 100% y el rechazo agudo del 0%.

Daclizumab en trasplante renopancreático. Siegel et al han comunicado un estudio comparativo no aleatorio de inducción con ATG (n = 34) o daclizumab (n = 14) en trasplante renopancreático93. Dos dosis de daclizumab de 2 mg/kg los días 0 y 7 y, además, tacrolimus/MMF/esteroides. Se observó rechazo agudo en el 33% con ATG frente a 14% daclizumab (p = 0,078) con supervivencias similares.

Se desarrolla actualmente un estudio prospectivo, abierto, aleatorio de daclizumab 1 mg/kg en 5 dosis, en comparación con daclizumab 2 mg/kg en 2 dosis, y un tercer grupo sin inducción94. Se conocen resultados en 49 enfermos que han cumplido 3 meses de seguimiento (la muestra final serán 240). No se observó ninguna diferencia entre las dos pautas de inducción en cuanto a rechazo o supervivencia. El grupo de no inducción sólo son 4 enfermos, por lo que aún no puede compararse.

El problema de las dosis de anticuerpos anti-IL2R

Cuando se llevan a cabo los estudios en fase I/II en busca de las dosis eficaces tanto de basiliximab como daclizumab, los enfoques son muy distintos entre ambos preparados.

Los estudios en fase II de basilizimab buscaron la dosis tras la cual se obtenían concentraciones séricas del anticuerpo que mantuvieran en el mínimo los linfocitos T con su receptor IL-2R activado durante el período que se consideró crítico de 4 a 6 semanas51-53. Se comprobó que esta dosis era de 40 mg y que por razones de posible ahorro de una segunda dosis en caso de fallo técnico (p. ej., que tras recibir una primera dosis de 20 mg el enfermo terminara no trasplantándose) se decidió que la pauta aconsejable era de 20 mg pretrasplante y de 20 mg al cuarto día. La pauta era cómoda, siempre con el enfermo ingresado y controlado y eficaz en el período que se consideró crítico para la prevención del rechazo agudo. Se comprobó que no era necesario según los datos farmacodinámicos el ajuste de dosis según el peso o el sexo del individuo. Por consiguiente, todos los estudios en fase III y todo el desarrollo posterior se ha realizado administrando al enfermo 40 mg repartidos en dos dosis de 20 mg separadas 4 días, y toda la experiencia acumulada de eficacia y seguridad del anticuerpo lo es a esta dosis. Ello proporciona una seriedad y una capacidad de comparación entre pautas, grupos de enfermos, ensayos, metaanálisis, etc., que no tendría si las dosis hubiesen sido distintas según los autores.

En cambio, con daclizumab se desarrolló desde los estudios preclínicos una pauta de dosificación corregida según el peso del individuo, y el estudio en fase I, único estudio de búsqueda de dosis que se realizó, se basó en sólo 12 enfermos con nada menos que cuatro dosificaciones distintas80. Se consideró que el período crítico postrasplante que era necesario abarcar era de 12 semanas, por lo que se adoptó la dosificación que alcanzaba este objetivo, esto es, 1 mg/kg en una dosis pretrasplante y luego otras 4 dosis separadas 15 días cada una. Es decir, la pauta con basiliximab acababa el cuarto día y la pauta con daclizumab el día 60. Por consiguiente, los estudios en fase III con daclizumab se han llevado a cabo con esta dosis que se ha demostrado que cubre la saturación de los receptores IL-2 durante 12 semanas, con lo que los resultados de eficacia se consiguen con esta pauta, esta dosis y esta cobertura, y no son extrapolables a ninguna otra por razonable que pueda ser. A todas luces, la administración de un preparado inmunodepresor por vía intravenosa, en pautas que exceden temporalmente en un 95% de los casos la estancia del enfermo en el hospital, son incómodas, inconvenientes y, a la larga, impracticables si el beneficio que demuestran no es espectacular. Ello explica que casi todos los estudios de desarrollo del anticuerpo daclizumab, en manos de los investigadores fuera del marco de ensayo clínico patrocinado por el laboratorio propietario, se hayan llevado a cabo con otras pautas más abreviadas de tratamiento, habitualmente 2 o 3 dosis, y en muchos casos de 2 mg/kg. No existe ningún estudio farmacocinético, farmacodinámico o de efecto in vivo en humanos con estas pautas y dosis, por lo que ignoramos el comportamiento del anticuerpo en ese contexto. Se puede decir que revisando la producción clínica de los últimos 2 años con daclizumab, no hay dos estudios iguales en cuanto a la pauta de dosificación que utilizan.

Coste económico

A 31 de diciembre de 2000, un vial de 20 mg de basiliximab (Simulect®) tiene un precio, que es el precio real que paga el hospital, de 254.519 ptas. por lo que el tratamiento completo de un enfermo sea cual sea su peso (2 viales de 20 mg), cuesta 491.038 ptas. La caja de 3 viales de 25 mg de daclizumab (Zenapax®) tiene un PVL de 148.400 ptas.; al ser necesario el ajuste de dosis por kg de peso, suponiendo un enfermo tipo de 60-70 kg, el coste es de 148.400 ptas. cada dosis: la pauta de 5 dosis con la que se ha demostrado el perfil de eficacia y seguridad en los ensayos clínicos tiene un coste total de 742.000 ptas. Es sencillo calcular por tanto el coste de otras pautas que podrían realizarse sin el necesario aval de los ensayos clínicos prospectivos bien diseñados: 2 dosis, 296.800 ptas. y 3 dosis, 345.200 ptas. En la tabla 3 se resume el coste de ambos fármacos según pesos y pautas.

Como puede apreciarse, a las dosis utilizadas en los ensayos clínicos importantes, Zenapax es más barato que Simulect si el enfermo pesa menos de 25 kg (habitualmente trasplante renal en edad pediátrica); el coste es similar en enfermos de hasta 50 kg (en general mujeres delgadas) y Simulect es más barato que Zenapax en enfermos con pesos superiores, que son los más frecuentes.

Aunque prácticamente no disponemos aún de estudios fiables de coste-efectividad de estos fármacos en el tratamiento de inducción en trasplante renal, la impresión es que el ahorro en episodios de rechazo agudo es superior al coste del fármaco. El tratamiento con OKT3 (Orthoclone®) tiene un precio de 80.000 ptas. cada vial de 5 mg, por lo que pautas de 5, 7 y 14 dosis tienen un coste de 400.000, 560.000 y 1.120.000 ptas. respectivamente.

Conclusiones

El tratamiento de inducción clásico parece desaconsejable en receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico cuando se utilizan pautas inmunodepresoras eficaces basadas en ciclosporina o tacrolimus, con MMF o sirolimus debido al riesgo aumentado de infecciones y neoplasias. Aunque el tratamiento de inducción clásico podría estar indicado en enfermos de alto riesgo inmunológico, están desarrollándose otras posibilidades terapéuticas, de eficacia similar pe ro de mayor seguridad.

Los anticuerpos anti-IL2R murinos reducen la incidencia de rechazo agudo precoz en trasplante renal pero son inmunógenos y su efecto beneficioso se limita a las primeras semanas. El tratamiento de inducción con anticuerpos anti-IL2R quiméricos (basiliximab) o humanizados (daclizumab) en pautas de 2 y 5 dosis, respectivamente, se asocia a una reducción significativa de la incidencia de rechazo agudo y su gravedad, con muy buenas supervivencias del enfermo y del injerto. Esta eficacia se consigue sin efectos adversos diferentes a los que desencadena el simple placebo, con lo que por primera vez un nuevo tipo de fármaco ha mejorado los resultados sin pérdida de seguridad en el contexto del tratamiento inmunodepresor en trasplante de órganos.

Las experiencias del basiliximab sin tratamiento concomitante con ciclosporina han demostrado tasas elevadas de rechazo agudo. Los ensayos clínicos de inducción con ba siliximab que han incluido MMF como tercer fármaco, además de ciclosporina y esteroides, parten de un número insuficiente de enfermos para extraer conclusiones relevantes. La utilización de tacrolimus asociado a estos anticuerpos anti-IL2R ha sido muy limitada hasta el momento.

Aunque se basa en estudios pequeños o retrospectivos, la comparación entre basiliximab y OKT3 demuestra que el primero se asocia a una menor incidencia de rechazo agudo, una hospitalización más corta y menos efectos adversos, con una supervivencia de los pacientes y del injerto similar. La comparación preliminar del basiliximab frente a la ATG sugiere una eficacia similar con mejor perfil de seguridad para el anticuerpo anti-IL-2R.

La necesidad de tratamiento de inducción en el trasplante renopancreático no se sustenta en la actualidad en ninguna evidencia de peso cuando se utilizan fármacos inmunodepresores eficaces. No obstante, si se decide su conveniencia, el basiliximab es eficaz y seguro, el daclizumab está en investigación y el OKT3 no demuestra una superioridad sobre los anteriores en ningún aspecto relevante.

Se ha analizado la eficacia de daclizumab en receptores de trasplante renal de alto riesgo de rechazo agudo y/o función retardada del injerto. Sin embargo, el tamaño de la población analizada y la diversidad de pautas, no permiten hasta el momento extraer conclusiones útiles en estos grupos de riesgo.

La utilización en la práctica clínica habitual de basiliximab en tratamientos de dos dosis es idéntico al aplicado en los ensayos clínicos de eficacia y seguridad en fase III. Sin embargo, muchos grupos de trasplante están utilizando en la actualidad pautas de 2 dosis de daclizumab, sin experiencia previa de ensayos clínicos de eficacia y seguridad con estas dosis.

Se necesitan estudios prospectivos aleatorios que comparen la eficacia y seguridad de basiliximab y daclizumab entre sí. Dado que estos ensayos son difícilmente planteables para las empresas que poseen ambos fármacos, los organismos oficiales deberían planificarlos y financiarlos.

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