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2013 FI

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© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2013

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doi: 10.1016/j.medcli.2011.11.022

Inmunoglobulinas intravenosas, llave inmunomoduladora del sistema inmunológico

Intravenous immunoglobulin, immunomodulatory key of the immune system

Rocío Ramos-Medina a, Angel L. Corbí b, Silvia Sánchez-Ramón a,

a Unidad de Inmunología Clínica, Departamento de Inmunología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
b Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), Madrid, España

Palabras Clave

Inmunoglobulinas intravenosas. Células dendríticas. Linfocitos T. Linfocitos B. Autoinmunidad.

Keywords

Intravenous immunoglobulin. Dendritic cells. T cells. B cells. Autoimmunity.

Abstract

Los mecanismos de acción de las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) son complejos y reproducen, en gran parte, los de la inmunoglobulina G (IgG) que se encuentra de forma natural en el organismo. Las dosis terapéuticas utilizadas varían desde las dosis sustitutivas (200-400 mg/kg de peso) en inmunodeficiencias; hasta dosis altas (1-2 g/kg de peso) en enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Las IGIV poseen efectos paradójicos proinflamatorios o antiinflamatorios que se basan, entre otras causas, en la modulación de la expresión de los receptores Fc activadores y/o inhibidores, el tipo y el estado de maduración de la célula diana. Esta diversidad de acciones puede explicar el extenso y variado abanico de aplicaciones clínicas de las IGIV en la actualidad (desde inmunodeficiencias, enfermedades autoinmunes, patologías degenerativas como la enfermedad de Alzheimer, al cáncer). Por otra parte, las terapias biológicas con anticuerpos monoclonales consisten en su mayoría en moléculas de IgG con una única especificidad antigénica, y representan en la actualidad un campo terapéutico en expansión, en diferentes patologías incluyendo el cáncer y enfermedades de base inmunológica. A sus efectos específicos sobre las moléculas diana se añaden los efectos propios de la IgG.

Abstract

The mechanisms of action of intravenous immunoglobulins (IVIG) are complex and mostly reproduce those of the natural immunoglobulin G (IgG) in our organism. The therapeutic doses used range from substitutive (200-400mg/kg of body weight) in immunodeficiencies to high doses (1-2g/kg of body weight) in autoimmune or inflammatory diseases. The paradoxical pro- or anti-inflammatory effects of IVIG are based on the modulation of the expression of activating versus inhibitory Fc receptors, the type and stage of maturation of the target cell. This huge diversity of actions may explain the extensive and varied range of clinical applications of IVIG nowadays (immunodeficiencies, autoimmune diseases, degenerative diseases such as Alzheimer's, and cancer). On the other hand, biological therapies with monoclonal antibodies mostly consist of IgG molecules with unique antigen specificity, and currently represent a therapeutic field expanding in various pathologies including cancer and diseases of immunological basis. The effects of IgG are added to their specific effects on molecules target.

Article

Introducción

En los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento del papel que desempeñan las inmunoglobulinas (Ig) en el desarrollo de la respuesta inmunológica adaptativa y en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica. La respuesta inmunológica está finamente regulada por una compleja red de interacciones moleculares y celulares, en las cuales las Ig actúan no solo como moléculas efectoras de la respuesta inmunológica humoral, sino como mediadores en multitud de funciones de la inmunidad innata y adquirida. Los efectos terapéuticos de las preparaciones de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) reflejan en gran parte las funciones de las Ig naturales, si bien se han demostrado efectos inmunomoduladores dependientes de las altas dosis de IGIV empleadas en los procesos autoinmunes, que son menores a los de las dosis sustitutivas empleadas en pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias.

Las IGIV son el resultado de la purificación de plasma humano procedente de 20.000 a 100.000 donantes sanos, obteniéndose como producto final IgG altamente purificada, que contiene valores traza de IgA e IgM1, 2, 3. La mejora continua de la calidad de las preparaciones comerciales de IGIV de acuerdo con los criterios de pureza del producto final de la OMS ha redundado en una baja incidencia de efectos adversos. Estos parámetros de seguridad han contribuido, sin duda, al incremento de su utilización clínica, a pesar del todavía limitado número de indicaciones autorizadas por la Agencia Europea del Medicamento y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, y de los problemas de abastecimiento1 debido a la estricta selección de donantes.

Desde hace más de 3 décadas, la utilización de IGIV ha transformado el horizonte de los pacientes con inmunodeficiencias primarias, reduciendo el número de infecciones y demostrando su eficacia en procesos de etiología autoinmune, como la púrpura trombocitopénica idiopática2, 4, 5. Desde entonces, las IGIV se han empleado en un amplio espectro de enfermedades autoinmunes e inflamatorias6, enfermedades infecciosas y en la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped en el trasplante de progenitores hematopoyéticos7. En las inmunodeficiencias, las IGIV se administran habitualmente a dosis sustitutivas, de 200-400mg/kg de peso cada 2-4 semanas, en tanto que en los procesos de base inmunológica, en los que se pretende obtener un efecto inmunomodulador potente, se administran a «altas dosis», habitualmente a 1-2g/kg de peso con frecuencia mensual.

Estructura de la molécula de inmunoglobulina

Las Ig son glucoproteínas presentes en la membrana de los linfocitos B (constituyendo el receptor del antígeno del linfocito B), o bien en forma secretada soluble (anticuerpos) en los fluidos biológicos (suero, líquido cefalorraquídeo, orina, saliva, etc.). Todas las Ig poseen una estructura común y simétrica, constituida por 4 cadenas polipeptídicas de 2 tipos distintos: 2 cadenas pesadas (H), que definen la clase y la subclase de la Ig (μ, δ, γ1, γ2, γ3, γ4, α1, α2, ¿), unidas por puentes disulfuro, y 2 cadenas ligeras (L), que definen el tipo de la Ig (κ ο λ). A su vez, las cadenas H y L comprenden regiones constantes (C) y regiones variables (V) (Figura 1). Una región bisagra asegura la flexibilidad de la molécula de Ig. Cada Ig se caracteriza por la composición de sus regiones variables y la presencia de glucosilaciones.

Estructura esquemática de una molécula de inmunoglobulina G (IgG). 1: Región variable Fab. 2: Región constante Fc. 3: Bisagra. 4: Cadena pesada. 5: Sitio de unión al antígeno. 6: Cadena ligera. La tabla de la derecha muestra los mecanismos de acción de la inmunoglobulina intravenosa divididos según las regiones de la molécula IgG. S-S: puentes disulfuro.

Figura 1. Estructura esquemática de una molécula de inmunoglobulina G (IgG). 1: Región variable Fab. 2: Región constante Fc. 3: Bisagra. 4: Cadena pesada. 5: Sitio de unión al antígeno. 6: Cadena ligera. La tabla de la derecha muestra los mecanismos de acción de la inmunoglobulina intravenosa divididos según las regiones de la molécula IgG. S-S: puentes disulfuro.

Las moléculas de Ig tienen 2 tipos de funciones principales: a) el reconocimiento específico del antígeno (epítopo), a través de la región N-terminal o fragmento Fab; y b) funciones efectoras, llevadas a cabo por la región constante. Se calcula que la IGIV posee anticuerpos con aproximadamente 10 millones de especificidades diferentes. La unión del anticuerpo al antígeno o la agregación de las Ig inducen cambios en la conformación de las regiones constantes y en las señales biológicas, que conducen, entre otras funciones, a la activación del complemento, la unión a las membranas celulares (receptores Fc) y al catabolismo de Ig.

A su vez, las moléculas de Ig pueden comportarse como antígenos y presentan determinantes antigénicos, que se dividen en isotípicos, alotípicos e idiotípicos.

Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas intravenosas

Los mecanismos de acción de las IGIV son complejos, debido a que estas poseen una gran actividad inmunomoduladora, que se basa fundamentalmente en la modulación de la expresión de los receptores Fc, según el tipo celular y el estado de receptividad de la célula. Por esta razón, las IGIV pueden ejercer efectos proinflamatorios y antiinflamatorios.

En esta revisión se describen los efectos biológicos de las inmunoglobulinas, divididos en aquellos efectos dependientes de la porción Fc, los dependientes de la porción Fab, y los dependientes de ambas, Fc y Fab (Figura 1, Figura 2).

Mecanismo de acción inmunomodulador de la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) sobre varios componentes del sistema inmunológico innato y adquirido. Adaptada de Ballow M<cross-ref><sup>15</sup></cross-ref>. CCDA: citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos; CD: célula dendrítica; IL: interleucina; INF: interferón; Mo: monocito; NK: <i>natural Killer</i>.

Figura 2. Mecanismo de acción inmunomodulador de la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) sobre varios componentes del sistema inmunológico innato y adquirido. Adaptada de Ballow M 15 . CCDA: citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos; CD: célula dendrítica; IL: interleucina; INF: interferón; Mo: monocito; NK: natural Killer.

Efectos dependientes de Fc Bloqueo o saturación funcional de los receptores Fc

Los receptores Fc contribuyen a la eliminación por parte de los fagocitos de las moléculas o las células que son opsonizadas por la IgG, mediante fagocitosis o citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. Este proceso es de gran trascendencia fisiológica, tanto como mecanismo de defensa frente a ciertos agentes infecciosos, como en la fisiopatología de enfermedades mediadas por autoanticuerpos. Este es el caso, por ejemplo, de las citopenias autoinmunes periféricas, como la púrpura trombocitopénica inmune, mediada por autoanticuerpos patogénicos antiplaquetarios. En dichas situaciones, la IGIV satura los receptores Fc en monocitos y macrófagos, bloqueando la fagocitosis de los hematíes opsonizados por anticuerpos y conduciendo a un rápido incremento del número de plaquetas8.

Inhibición del sistema del complemento

La capacidad de unión de la Ig a los fragmentos C3b y C4b del complemento es una función específica de la región Fc de las moléculas de isotipo IgG. Esta función previene el depósito de fragmentos activos de C3 y C4 en los tejidos, lo que conllevaría el bloqueo de la formación de la enzima convertasa C5 (C4b2a3b), previniendo de este modo el daño tisular mediado por el complemento9, 10, 11. Esta propiedad no se restringe a una subclase de Ig: las 4 subclases de IgG y los diferentes alotipos de IgG presentan una fuerte capacidad de inhibición de C3b/C4b. El depósito de C3b/C4b y la cascada de activación posterior del complemento está implicada, por ejemplo, en la fisiopatología de la dermatomiositis, y por tanto, su inhibición contribuye al beneficio clínico de las IGIV en este trastorno12. De hecho, se ha demostrado la disminución de los valores plasmáticos de C5b-9 y de los depósitos de C3b y C5b-9 en los capilares del endomisio en la dermatomiositis13.

Expansión de los linfocitos T CD4+ reguladores (CD4+CD25+FOXP3+)

Los linfocitos T CD4+ desempeñan un papel central en el inicio y mantenimiento de la respuesta inmunológica específica de antígeno. Su activación y posterior diferenciación es un proceso que requiere varias etapas en la denominada sinapsis inmunológica. Diversos estudios han demostrado la capacidad de IGIV para suprimir la proliferación de linfocitos T en respuesta a mitógenos y la inhibición de la producción de citocinas, si bien no se conocen bien los mecanismos que subyacen a este efecto. MacMillan et al. sugieren que tanto la IGIV como los fragmentos de F(ab’)2 podrían inhibir la proliferación de linfocitos T estimulados con anticuerpos anti-CD3 y anti-CD2814.

Otro mecanismo por el cual la IGIV puede modular el sistema inmunológico es mediante la expansión en número y potenciación de la función supresora de los linfocitos T reguladores (Treg) FOXP3+15. De Groot et al. observaron que las moléculas de IgG contienen regiones o epítopos llamados «Treg-itopos» en la región Fc, que son capaces de activar linfocitos Treg CD4+CD25hiFOXP3+16.

Los linfocitos Treg son células clave en la homeostasis del sistema inmunológico y en la inducción de tolerancia. Se ha demostrado la expansión de las Treg a dosis sustitutivas de IGIV in vitro, así como en el modelo experimental de la esclerosis múltiple3. Por tanto, el efecto terapéutico inmunomodulador de la IGIV sobre los Treg podría reflejar un efecto fisiológico. A su vez, las IGIV pueden modular la respuesta inmunológica a través del efecto bidireccional sobre Treg y CD17, 18, 19, 20.

Estudios llevados a cabo por Aubin et al. han demostrado que la IGIV suprime la activación de los linfocitos T CD4+ mediante la alteración en la capacidad de las CPA de presentar antígenos mediante un nuevo mecanismo de internalización de las moléculas IgG presentes en los preparados de IGIV. Este mecanismo supone que la IGIV es sometida a un proceso de proteólisis en el interior de la CPA, en el cual se producen péptidos con la suficiente afinidad como para competir con los péptidos de los antígenos que son expuestos por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase ii 21, 22. En el contexto de las enfermedades autoinmunes, esta inhibición tendría como resultado una disminución de la presentación de antígenos propios a los linfocitos T autorreactivos. De este modo, se contribuiría a una reducción de la reestimulación y de la simultánea secreción de autoanticuerpos, contribuyendo a los efectos antiinflamatorios observados en estas patologías.

Disminución del número de monocitos CD14+CD16++ proinflamatorios

Los monocitos se clasifican en 2 subpoblaciones principales: CD14++CD16 (o clásicos) y los CD14+CD16++ (no-clásicos o proinflamatorios). Los monocitos CD14+CD16++ representan aproximadamente el 10% del total de monocitos en sangre y se caracterizan por la capacidad de producir citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina(IL)-1223.

Algunas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad de Kawasaki, se caracterizan por el incremento del número de monocitos CD14+CD16++ circulantes. La IGIV en la enfermedad de Kawasaki reduce el número de monocitos CD14+CD16++ circulantes por mecanismos aún no bien demostrados, aunque probablemente incluyan mecanismos de apoptosis. Zhao et al. describieron que este tipo de monocitos proinflamatorios presentan una elevada expresión de genes proapoptóticos, haciéndolos susceptibles a este tipo de muerte celular24 y convirtiéndolos en la principal diana de la actividad antiinflamatoria de la IGIV. Un posible mecanismo por el que la IGIV induce la apoptosis de los monocitos proinflamatorios es a través de su unión y entrecruzamiento con CD32b23.

Efectos dependientes de Fab Bloqueo de los fragmentos C3a y C5a

La capacidad de las Ig para bloquear diferentes componentes del sistema del complemento, como las anafilotoxinas C3a y C5a, a través de su unión con la región Fab15, ha favorecido el uso de la IGIV en todas aquellas enfermedades en las que la generación de estos factores desempeña un papel crítico en su patogénesis, como sucede, por ejemplo, en los infartos cerebrales. Estudios realizados sobre un modelo murino de esta patología demuestran que la administración de IGIV 3 horas después de sufrir un proceso de isquemia cerebral reduce significativamente la mortalidad y el tamaño del infarto en un 60% y el déficit neurológico en comparación con los animales control11, 25.

Neutralización de autoanticuerpos y/o inhibición de la producción de estos

Modulación a través de los anticuerpos antiidiotipo presentes en la IGIV: aunque los anticuerpos antiidiotípicos son escasos en las preparaciones de IGIV procedentes de un solo donante, las IGIV procedentes de la mezcla de plasma de un gran número de donantes sí los contienen. Estos anticuerpos son capaces de interactuar específicamente con los determinantes idiotípicos de los autoanticuerpos, capacidad que permite a la IGIV regular los clones de linfocitos B autorreactivos in vivo26, 27. La interacción de la IGIV con los autoanticuerpos posee el potencial de neutralizar un autoanticuerpo y de bloquear su producción, uniéndose a los linfocitos B autorreactivos. Dicha actividad neutralizante o inhibitoria ha sido demostrada, entre otros, para autoanticuerpos dirigidos frente al factor viii , al ADN, a la tiroglobulina, a los anticuerpos anti-beta-2-glucoproteína i y anticitoplasma de neutrófilo8, 28, 29. Además, la IGIV es capaz de inhibir el desarrollo de aterosclerosis al reconocer anticuerpos dirigidos frente a la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL), un importante factor de aterogénesis30.

Activación o bloqueo funcional del receptor de muerte Fas (CD95)

Se ha demostrado recientemente que la IGIV puede inhibir o activar la muerte celular dependiente de caspasas al unirse al receptor Fas (CD95) de la membrana celular31, 32. La IGIV contiene IgG que se unen a diferentes epítopos en la porción extracelular de Fas y son de facto anticuerpos anti-Fas naturales. Se ha demostrado que estos pueden dividirse en IgG anti-Fas agonistas o IgG anti-Fas antagonistas y pueden bien estimular, bien proteger de la muerte celular, por lo que el efecto sobre Fas parece depender en parte del tipo celular sobre el que actúe y ser dependiente de la dosis de Ig33.

Unión a lectinas Siglec-8

Siglec-8 está altamente expresado en eosinófilos, granulocitos y mastocitos, pudiendo desempeñar un importante papel en las enfermedades alérgicas. La IGIV acelera la muerte espontánea de eosinófilos de manera dependiente de la concentración de IGIV y del tiempo. La eficacia y la potencia de este efecto citotóxico son significativamente incrementadas en presencia de IL-5 y el factor estimulante de colonias granulomonocíticas34. Experimentos de depleción y bloqueo de eosinófilos han demostrado que los autoanticuerpos anti-Siglec-8 presentes en la IGIV son responsables del incremento de la citotoxicidad sobre eosinófilos. El incremento de la eficacia y potencia de IGIV mediado por Siglec-8 en ambientes ricos en citocinas podría explicar los efectos antiinflamatorios locales y la aplicación sistemática de IGIV en paciente con hipereosinofilia, indicando un posible mecanismo del efecto beneficioso de la IGIV en enfermedades alérgicas como la enfermedad de Churg-Strauss19.

Siglec-9

Siglec-9 se expresa fundamentalmente en neutrófilos, granulocitos y monocitos. En cultivos de neutrófilos maduros, la unión de Siglec-9 a anticuerpos monoclonales induce en los mismos apoptosis dependiente de caspasas, de una manera similar a Fas.

Los efectos proapoptóticos de la IGIV sobre neutrófilos están potenciados en presencia de citocinas proinflamatorias, como el factor estimulante de colonias granulomonocíticas y el interferón (INF)-γ. La muerte celular mediada por IGIV en presencia de citocinas implica la liberación de especies reactivas de oxígeno y la activación de vías dependientes e independientes de caspasas18, 19, 20, 34.

Efectos dependientes de Fc y Fab Supresión de la producción de citocinas, inductor de antagonistas de estas y modulación de moléculas de adhesión

Estudios experimentales han demostrado que la IGIV inhibe la producción de citocinas proinflamatorias, como la IL-1, TNF-α, TNF-β e INF-γ por células mononucleares de sangre periférica estimuladas con superantígenos bacterianos o lipopolisacáridos, incrementando en paralelo la producción del antagonista del receptor de la IL-1, molécula antiinflamatoria que contrarresta los efectos de la IL-135.

Los efectos inmunosupresores de la IGIV en pacientes con enfermedad de Kawasaki y, lo que es más importante, su capacidad para prevenir el desarrollo de aneurismas en las arterias coronarias, podrían estar relacionados con la presencia de anticuerpos neutralizantes frente a enterotoxinas bacterianas y a citocinas proinflamatorias.

Aunque estos efectos son complejos, parece que los efectos antiinflamatorios implican a ambas porciones (Fc y F[ab’]2) de la IgG, se asocian con una inhibición de la respuesta linfoproliferativa y con una modulación de la producción de citocinas Th1 y Th2. Análisis por micromatrices han confirmado la regulación a la baja de la IL-22, ICAM-1, la fracción C1q del complemento, TGF-β1 y la regulación al alta de las quimiocinas CXCL9 y CXCL11 y diversos genes inmunorreguladores tras el tratamiento con IGIV36, 37. De este modo, la IGIV puede ejercer efectos antiinflamatorios en pacientes con enfermedad de Kawasaki, por interrupción o modificación de diferentes pasos en la cascada inflamatoria, desde la inhibición de la función efectora de la célula hasta una reducción de la activación de células del endotelio vascular mediado por citocinas.

Asimismo, la IGIV se une a un gran número de moléculas de membrana de las células del sistema inmunológico que son esenciales en el control de la autorreactividad y de la tolerancia a lo propio27. Así, se ha demostrado la presencia de anticuerpos frente a las regiones variables y constantes del receptor humano αβ del linfocito T, citocinas, receptores de citocinas, CD5, CD4, moléculas HLA de clase i , CCR5 y Fas.

Modulación de las propiedades de las células dendríticas

Los fragmentos Fc y F(ab’)2 de la IGIV son capaces de mediar la supresión de CD, sugiriendo que la señalización de eventos mediados por ambos FcγR y no-FcγR podría estar implicada en la modulación de la función de CD mediada por IGIV. Esta modula la secreción de citocinas esenciales para la maduración de la CD y para la respuesta mediada por linfocitos T in vitro tras la incubación de CD con IGIV la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase ii es menor; este resultado afecta directamente la capacidad de la CD madura de producir IL-1233. No ocurre lo mismo con la secreción de IL-10, que se ve aumentada. Este fenómeno tiene como consecuencia la inhibición de la proliferación y activación de linfocitos T autorreactivos y alorreactivos.

En relación con los efectos de la IGIV sobre la interacción de CD y células natural killer (NK), se ha demostrado que tras la incubación in vitro de monocitos derivados de CD con IGIV, la expresión de CD1d y la activación de CD1d restringida a células NK-T aumenta, sugiriendo que las CD podrían activar a las células inmunorreguladoras NK-T38, 39, 40. Estos resultados sugieren indirectamente un papel de los linfocitos B (como fuente de anticuerpos, citocinas y quimiocinas) en la regulación de la función de las CD41. Existen evidencias de que las CD, como las NK-CD o CD productoras de IFN, pueden inducir la apoptosis o lisis de las células diana, como linfocitos T o células tumorales. Esto implicaría una nueva vía por la cual la IGIV induce citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos42, 43.

Regulación de los linfocitos B

En los últimos años distintos estudios han demostrado que la IGIV inhibe el receptor de linfocito B, que es a su vez una Ig de membrana, por un mecanismo dependiente o independiente de la presentación de antígeno. Este efecto inhibitorio no está mediado por el receptor FcγRIIb, sino por mecanismos intracelulares no aclarados mediante los cuales la IGIV es internalizada en el interior del linfocito B, inhibiendo como consecuencia la presentación del antígeno44. Por otra parte, estudios realizados por De Grandmont et al. indican que, bajo condiciones específicas de activación de linfocitos B a través de CD40, la IGIV puede promover la diferenciación hacia células plasmáticas secretoras de IgG, aumentando la secreción de inmunoglobulinas15, 45. A su vez, experimentos llevados a cabo por el grupo de Basta sugieren que la adición de IGIV a cultivos de linfocitos B disminuye la expansión de células B entre un 50 y un 80%46. Como sucede con otras actividades inmunomoduladoras de la IGIV, los diferentes efectos descritos en sistemas in vitro podrían depender del modelo usado y del estado de activación de las células.

Efecto neuroprotector de las inmunoglobulinas intravenosas. Papel en la remielinización del sistema nervioso central y periférico

Aunque aún no se conoce con exactitud el mecanismo por el cual la IGIV actúa sobre células del sistema nervioso, varios grupos han demostrado un efecto de remielinización en el sistema nervioso central y periférico, así como un efecto directo sobre la vaina de mielina47, 48, 49. Este efecto remielinizante hace de la IGIV una opción terapéutica adyuvante en la esclerosis múltiple50.

Conviene destacar también el papel que los anticuerpos naturales desempeñan en las funciones de remielinización. Los anticuerpos naturales se definen como inmunoglobulinas preferentemente de isotipo IgM, con una menor proporción de IgG e IgA, producidos por linfocitos B en ausencia de un estímulo externo. Se considera que estos autoanticuerpos naturales existen en la IGIV en una mínima proporción51.

Estudios recientes parecen indicar que la IgM tendría un potencial remielinizante superior a la IgG. Por esta razón, las IgM constituyen la primera molécula con potencial terapéutico diseñada para inducir reparación tisular en el SNC, actuando sobre las células responsables de la síntesis de mielina en los focos de lesión. Análisis realizados sobre el plasma de individuos sanos han demostrado la presencia de HIgM22 en ellos. Esta Ig se une directamente a la placa lipídica de los oligodendrocitos e induce la entrada de calcio a través del receptor AMPA, induciendo la fosforilación de moléculas específicas que inducen la remielinización51.

Terapias con anticuerpos monoclonales

La especificidad y pureza de los anticuerpos monoclonales han hecho de ellos un importante agente terapéutico en numerosas y variadas patologías, que incluyen neoplasias malignas y enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas. El tratamiento con terapias biológicas con anticuerpos monoclonales ha revolucionado la medicina en los últimos años, por su eficacia clínica y sus menores efectos adversos en comparación con las terapias inmunodepresoras convencionales. La mayoría de estos anticuerpos son moléculas IgG, generalmente de la subclase IgG1, con la mayor vida media y con capacidad de fijar complemento; y en algunos casos se trata de Ig de subclase IgG4, con capacidad de bloquear el receptor de la IgE.

A su efecto específico neutralizante se añaden los efectos antiinflamatorios inespecíficos de las dosis elevadas de estas Ig. Las diferentes regiones de estas Ig monoclonales consiguen sus efectos terapéuticos a través de diferentes mecanismos de acción: muerte celular programada o apoptosis, citotoxicidad dependiente de complemento, fagocitosis y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo52. La formación de inmunocomplejos con sus moléculas diana asegura, además, la eliminación de los mismos a través del sistema mononuclear-fagocítico. Por lo general, los anticuerpos terapéuticos son bien tolerados. La inmunogenicidad impacta en la tolerabilidad a la terapia, así como también en la eficacia clínica de la misma. En la actualidad se están explorando nuevas estrategias para mejorar el mecanismo de acción y la especificidad de los anticuerpos monoclonales, disminuyendo su potencial inmunogenicidad.

Conclusiones y perspectivas futuras

En los últimos años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de los mecanismos por los que la IGIV ejerce sus funciones inmumoduladoras en enfermedades inflamatorias y autoinmunes. El modo de acción de la IGIV es complejo e implica la modulación de la expresión y la función de los receptores Fc, la activación del complemento y sus efectos sobre las moléculas coestimuladoras de la sinapsis inmunológica, sobre las moléculas de adhesión, la red de citocinas y quimiocinas. Puede afirmarse que la molécula de IgG es el componente del sistema inmunológico probablemente con mayor potencial inmunomodulador sobre el mismo.

La utilización clínica de las IGIV es cada día más frecuente, con aumento del espectro de sus aplicaciones clínicas. Por ello, no solo se sigue investigando para mejorar su calidad, sino también, a partir del uso de herramientas de bioingeniería, la posibilidad de incorporar o enriquecer aquellos componentes dentro de la molécula que potencien sus funciones inmunomoduladoras. Esta actividad pleiotrópica a través de las diferentes partes de la molécula de IgG, como hemos querido subrayar en esta revisión, hace que su uso como caballo de Troya en las terapias biológicas tenga una doble función, la específica de la diana terapéutica, combinada con los múltiples efectos propios de la IgG. No obstante, el uso racional de la IGIV vendrá condicionado por la disponibilidad de un medicamento que proviene del plasma de donantes sanos y cuya disponibilidad está, por tanto, limitada, y por su elevado precio, consecuencia del proceso de producción de la misma.

Asimismo, se siguen proponiendo nuevas indicaciones en las que la IGIV posee un efecto clínico beneficioso y constituye una alternativa terapéutica para enfermedades en las cuales no hay una terapia específica disponible. Actualmente se está desarrollando el uso de IGIV en combinación con otros agentes, tales como inmunodepresores o anticuerpos monoclonales, en su doble faceta inmunomoduladora y como terapia sustitutiva en la profilaxis frente a infecciones en pacientes que presentan una inmunodeficiencia secundaria con clínica infecciosa recurrente asociada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Recibido 27 Septiembre 2011
Aceptado 17 Noviembre 2011

Autor para correspondencia. ssanchez.hgugm@salud.madrid.org

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