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2015 FI

1.267
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2015

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Current Contents/Clinical Medicine, Journal Citation Reports, SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, MEDES, PASCAL, SCOPUS, ScienceDirect

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  • Impact Factor: 1,267(2015)
  • 5-years Impact Factor: 1,344
  • SCImago Journal Rank (SJR):0,22
  • Source Normalized Impact per Paper (SNIP):0,385
doi: 10.1016/j.medcli.2009.10.034
Revisión
Fisiopatología del CADASIL
Pathophysiology of CADASIL disease
Alberto del Río Espínolaa, Esther Soléb, Joan Montanera,,
a Laboratorio de Investigación Neurovascular, Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Barcelona, Institut de Recerca, Hospital Vall d‘Hebrón Barcelona, España
b Unidad de Biología Molecular, Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona, España
Received 10 March 2009, Accepted 22 October 2009
Resumen

El mecanismo patogénico de la cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL, ‘arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía’) todavía no se conoce, aunque la enfermedad está bien caracterizada a nivel clínico, histológico y genético. La conservación de la vía de Notch en la evolución ha permitido el desarrollo de numerosos modelos animales y celulares para su estudio. En esta revisión se discutirá la validez de los 7 modelos patogénicos propuestos para CADASIL: origen autoinmunitario, afectación mitocondrial, disfunción en la producción de elastina, problemas en la glucosilación del receptor, pérdida de función de NOTCH3, toxicidad de los gránulos osmiófilos y activación prolongada de la respuesta al mal plegamiento proteico. Se tratará, también, la relación entre la degeneración de las células musculares lisas vasculares, las lesiones isquémicas y la sintomatología. Por último, se apuntarán las diferentes teorías para explicar por qué la expresión clínica se circunscribe al sistema nervioso si se trata de una arteriopatía sistémica.

Abstract

The pathogenic mechanism underlying Cerebral Autosomal Dominant Artheriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) remains elusive although the disease is well characterized at clinical, histological and genetic level. The conservation of the Notch pathway among species allowed the development of several animal and cellular models in order to study it. This review analyzes the reliability of the 7 pathogenic models raised for CADASIL disease: autoimmune origin, mitochondrial dysfunction, loss of Notch3 function, granular osmiophilic material (GOM) toxicity and long term unfolded protein response (UPR) activation. Besides, the relationship between vascular smooth muscle cells (VSMC) degeneration, ischemic lesions and symptoms are discussed. Lastly, some theories are pointed that would explain the exclusiveness of clinical expression to the neural system, being in fact a systemic artheriopathy.

Palabras clave
Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, NOTCH3, Mal plegamiento proteico, Ictus genético, Demencia vascular
Keywords
Cerebral autosomal dominant artheriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, NOTCH3, Unfolded protein response, Genetic stroke, Vascular dementia
Introducción

La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es una angiopatía sistémica, de herencia autosómica dominante, caracterizada por migraña e infartos lacunares de repetición que evoluciona hacia demencia vascular. La CADASIL está causada por mutaciones del gen NOTCH3, situado en el cromosoma 191. Se han descrito más de 150 mutaciones puntuales, localizadas en las repeticiones epidermal growth factor del dominio extracelular del receptor (N3ECD), que afectan casi exclusivamente a residuos de cisteína.

La familia de genes Notch codifican para receptores transmembranales implicados en el proceso de crecimiento y diferenciación celular durante el desarrollo2. Estos transductores son heterodímeros, con un dominio C-terminal intracelular con actividad señal-transductora y un dominio N-terminal extracelular con la región de unión al ligando y la actividad reguladora; se encuentran muy conservados durante la evolución, lo que ha permitido el desarrollo de modelos animales en mosca3, nematodo, pez cebra o ratón4–6. El receptor Notch3 apareció tardíamente en la evolución y sólo puede estudiarse directamente en vertebrados (tabla 1). El Notch3 es necesario para el desarrollo tímico, neurológico y vascular7,8. Las únicas células maduras que mantienen activa la expresión de NOTCH3 son las vascular smooth muscle cell (VSMC, ‘células musculares lisas del tejido vascular arterial’) y los pericitos; estos son los tipos celulares afectados primariamente en la CADASIL. Además, el receptor Notch3 está implicado en numerosas neoplasias donde se sobreexpresa el receptor, en los que constituye una diana terapéutica.

Tabla 1.

Modelos animales para el estudio del receptor NOTCH3

Estudio  Tejido diana  Metodología  Cepa  Fenotipo 
Danio Rerio
Modelos KO*
Jiang et al, 1996*  Global  Alelo mibta52b, M1013R  Línea Tubingen  Defectos somitogénesis, dif. neural y arteriovenosa 
Jiang et al, 1996*  Global  Alelo mibm178, C785stop  Línea Tubingen  Defectos somitogénesis, dif. neural y arteriovenosa 
Lawson et al, 2001*  Global  Ins.SP6-SuH DN  Línea EK  Defectos somitogénesis, dif. neural y arteriovenosa 
Modelos sobreexpresión         
Lawson et al, 2001  Global  Ins. mARN N3ICD  Línea EK  Defectos somitogénesis y notocordia 
Lawson et al, 2001  Endotelio  Ins. Fli1-N3ICD  Línea EK  Dif. arterial forzada (↓ flt4) 
Mus Musculus
Modelos KO
Mitchell et al, 2001  Global  Trampa de secreción 1% expresión RER  No publicado  Vasorreactividad deficiente, mayor PID y tamaño de infarto en mCAO. Microarrays realizados 
Kitamoto et al, 2003  Global  Disrrupción exón 4  129S1/SvImJ  Timo reducido, número menor células T 
Krebs et al, 2003  Global  Delección EGF 8–12  129S1/SvImJ y 129S1/SvImJ x C57BL/6J  No dif. arteriovenosa, tono miogénico reducido, expresión menor PDGF-Rβ 
Krebs et al, 2003  Global  Disrrupción EGF 32 (N1)  C57BL/6 o 129/Sv (N1) x 129S1/SvImJ  Letalidad embrionaria, idéntica KO N1 
    x del. EGF 8-12 (N3)  [129S1/SvImJ x C57BL/6J] N3)   
Modelos sobreexpresión         
Lardelli et al, 1996  Progenitor neural  Ins. nestin-N3ICD  CBA x C57BL/6  Letalidad embrionaria. Afecta cola, columna y SNC 
Apelqvist et al, 1999  Páncreas  Ins. Ipf1/Pdx1-N3ICD  No publicado  No hay diferenciación exocrina 
Bellavia et al, 2000  Timo  Ins. lck-N3ICD  C57BL/6  Ausencia de población CD4-8-, leucemia en células T 
Bellavia et al, 2002TimoIns. lck-N3ICD, delección  C57BL/6Tasa menor leucemia en células T, mayor longevidad
Exones 3 y 4 pTα 
Dang et al, 2003  Pulmón  Ins. SP-C-N3ICD  B6D2  Letalidad perinatal, epitelio pulmonar indiferenciado 
Hu et al, 2006  Mama  Ins. N3ICD con MMTV  CD1 y Balbc/CD1  Ausencia de lactancia en hembras, infertilidad en machos 
Modelos de mutación
Ruchoux et al, 2003VSMC y pericitos retinianosAdición R90C humanoC57BL6Muerte VSMC, GOM, mecanotransducción y tono 
miogénico incrementados. N3 mutado es funcional 
Lundqvist et al, 2005  Global  Mutación R142C  C57Bl6×129  Normal 
Monet-Leprêtre et al, 2008  VSMC y pericitos retinianos  Adición C428S humano  C57BL6  Muerte VSMC, GOM, mecanotransducción y tono miogénico incrementados. N3 mutado no es funcional 

CD: cluster diferentiation; delec.: delección; dif.: diferenciación; DN: dominante negativo; EGF: epidermal growth factor; flt4: Fms-related tyrosine kinase 4; GOM: material granular osmiófilo; Ins.: inserción; KO: knock-out; mARN: ácido ribonucleico mensajero; MCAo: oclusión de la arteria cerebral media; mib: mind bomb; MMTV: mouse mammary tumor virus; N1: Notch1; N3: Notch3; N3ICD: dominio intracelular de N3; PDGF-Rβ: receptor beta del factor de crecimiento plaquetar; PID: despolarizacion periinfarto; pTα: pre- T cell receptor α chain; RER: retículo endoplasmático rugoso; SNC: sistema nervioso central; SuH: supressor of hairless; VSMC: células musculares lisas vasculares.

*

Al no haber modelos KO de NOTCH3, se indican KO globales de la vía de Notch (mib y SuH).

NOTCH3, función y funcionamiento

Para determinar la función de los diversos receptores NOTCH, se han desarrollado ratones knock-out (KO), que en su mayoría presentan letalidad embrionaria. Sin embargo, los ratones KO para NOTCH3 son viables y fértiles y han permitido identificar por microarrays las vías metabólicas en las que el Notch3 interviene: desarrollo muscular y del mesodermo, estructura celular y contracción muscular7. El NOTCH3 también está implicado en el proceso de diferenciación arteriovenosa8,9 y en la regulación del tono miogénico en las arterias de pequeño calibre10. Curiosamente, los problemas de vasorreactividad de los KO son específicos de las arteriolas cerebrales, y se mantienen intactas las capacidades contráctiles de las arterias aorta y carótida7,10. Además, el déficit de Notch3 también confiere una mayor sensibilidad a la isquemia y un incremento en las tasas de despolarización isquémica en el área periinfarto (PID, peri-infarct depolarization)7. Por otro lado, los modelos de sobreexpresión de Notch3 se han encaminado a elucidar su perfil prooncogénico, y aportan poca información sobre los procesos anteriormente mencionados.

Los efectos de la señalización en esta familia dependen del ligando con el que interactúa y del ambiente que rodea a la célula (fig. 1). Esto se debe a la regulación de la vía en múltiples niveles11: a nivel de expresión (fig. 1.1); en la N-glucosilación, que determina la capacidad de unión a ligando delta-serrate-lag2 (fig. 1.3); el tipo de ligando disponible (fig. 1.5); el proceso de activación (fig. 1.6 y 1.7); el punto de corte de G-secretasa (fig. 1.8), que condiciona la estabilidad del fragmento del dominio intracelular de Notch (N3ICD) y la ubiquitinación del N3ICD y su capacidad de endocitosis al núcleo (fig. 1.9)12, que condiciona la intensidad y duración de la señal. Las mutaciones propias de la CADASIL, por hallarse en el N3ECD, podrían afectar a la vía clásica del receptor desde la traducción hasta el segundo corte proteolítico de activación (fig. 1.1–1.7); se han propuesto la formación de puentes bisulfuro (fig. 1.2)13 y la glucosilación por Fringe (fig. 1.3)14 como los procesos afectados por la mutación. La complejidad de la señalización aumenta cuando se consideran los numerosos ligandos no canónicos descritos recientemente15. Estos ligandos, de los que cabría destacar neuroblastoma overexpresed gene y matrix associated glicoproteins 1 y 2, provocarían una señalización autocrina, adecuada para células rodeadas de una amplia matriz extracelular (MEC) como las VSMC15. Por último, moléculas de MEC pueden modular la señal producida por ligandos delta-serrate-lag216.

Figura 1.

Esquema de funcionamiento del receptor Notch3 y vías de activación. Notch3 se traduce en el retículo endoplasmático rugoso (1), donde se forman los puentes bisulfuro (2). Acto seguido, O-glucosiltransferasa y Fringe lo glucosilan en Golgi (3). Durante el trayecto, O-Furina lo corta (4) y adquiere la conformación en heterodímero, manteniendo unidos el dominio extracelular del receptor y el dominio intracelular del receptor (N3ICD) por un enlace no covalente. Al activarse por la unión de ligando (5), TNF-α converting enzyme lo corta (6) y se libera el fragmento extracelular (7), que es endocitado por la célula del ligando, mientras un tercer corte proteolítico por G-secretasa (8) libera el fragmento intracelular que viaja al núcleo de la célula receptora (9). En el núcleo, N3ICD forma un complejo ternario con CBF1/SuH/Lag1 homolog y mastermind-like; desplaza un complejo represor formado por (silencing-mediator for retinoid/thyroid hormone receptor, split ends homolog, correpresor CBF1, e histona deacetilasa) y se une a otro coactivador formado por (histona acetiltransferasa, CREB [cAMP-response-element-binding protein]-binding protein/p300) (10). En el proceso de intercambio entre represores y activadores participaría el factor ski-interacting protein (11). La señal termina cuando N3ICD es fosforilado, poliubiquitinado por F-box and WD (triptófano-aspartato) repeat domain containing protein 7 (12) y degradado por el proteosoma. (13). (P): fosforilación; CBF1 coR: correpresor de CBF1; CCN3 o NOV: nephroblastoma overexpressed gene; Dl1 y 4: delta-like 1 y 4; DSL: delta/serrate/lag-2; γ-sec: γ-secretasa (formada por PS1/2: presenilinas 1 y 2; Aph-1: anterior pharynx defective 1, Nct: nicastrin; Pen-2: presenilin enhancer 2); EC: célula endotelial; MEC: matriz extracelular; Hes1 y 5: hairy and enhancer of split 1 y 5; Hey 1, 2 y 3: Hairy/E(spl)-related with YRPW motif 1, 2 y 3. Jg 1 y 2: jagged 1 y 2; MAGP-1 y 2: microfibil-associated glycoprotein 1 y 2; N3ICD: dominio intracelular de Notch3; O-fut: O-fucosil transferasa; TSP2: trombospondina 2; Ub: ubiquitinación; VSMC: célula muscular lisa vascular.

Anatomía patológica

Al contrario de la sintomatología clínica, mayoritariamente neurológica, la arteriopatía de la CADASIL es sistémica, y se afectan las arterias del cerebro, el músculo, los nervios periféricos, la piel, el intestino grueso y el intestino delgado, el hígado, el riñón y el corazón17,18. También se producen alteraciones en los niveles de polisacáridos en el tejido cerebral, el corazón, el riñón, el hígado y el pulmón19, aunque se desconoce su papel en la evolución de la enfermedad.

Una característica patognomónica de la enfermedad es la aparición de cúmulos de un material granular electrodenso (GOM) que se intercala con las VSMC, detectables por microscopia electrónica y óptica. La densidad del material disminuye conforme se incrementa la distancia respecto a las VSMC y los pericitos17. Los gránulos miden entre 10 y 15nm de diámetro, y forman cúmulos que pueden superar 1mm17. Los cambios aparecen en un período comprendido entre las 14 semanas y los 9 años, ya que un feto de 14 semanas no mostró alteraciones ni presencia de GOM en el cerebro, el corazón, el intestino, el tejido vertebral, las articulaciones, la placenta o el cordón umbilical20, pero se observaron cambios importantes en una paciente de 9 años (Ruchoux, datos no publicados).

Se han realizado diversas tentativas para caracterizar la composición de los GOM, pues podrían ser clave para dilucidar el mecanismo de la enfermedad. Son de origen celular, como se observa en el tricrómico de Masson y su composición es de material eosinófilo o débilmente basófilo en hematoxilina-eosina. Contiene ácidos polisacáridos18 y bajo contenido en sulfatos y fosfatos21; queda en duda la carga de lipoproteínas. Sus componentes definidos son el N3ECD22 y la elastina23, si bien hay gran variedad de resultados negativos que permiten guiar la investigación: no presenta material amiloide, pues tinciones con rojo Congo y tioflavinas, y los inmunomarcajes contra beta-amiloide, gelsolina (propia de la polineuropatía amiloide tipo iv) y otras proteínas amiloideas dan resultados negativos consistentes21. Además, la tinción de plata de Gallyas no muestra presencia de placas ni ovillos, ni se han hallado niveles elevados de proteína tau en líquido cefalorraquídeo (LCR)24. Del mismo modo, las tinciones de Von Kossa para calcio, de Perl para el hierro y de Fuelgen para cromatina son negativas, y el espectro de dispersión de microscopia electrónica descarta la presencia de metales o minerales21. Las inmunohistoquímicas contra cistatina C, transtiretina, fibrinógeno, catepsina D y alfa-1-antiquimiotripsina también son negativas21.

A nivel cerebral, se aprecia dilatación del sistema ventricular y ensanchamiento de los espacios perivasculares en los cortes coronales21. La sustancia blanca presenta desmielinización parcheada, coloración amarillenta y aumento de consistencia17,18. La desmielinización se comprueba con las tinciones Klüver-Barrera y Luxol Fast Blue, y la degeneración axonal con la tinción de Bodian21. Las lesiones profundas tienden a ser mayores debido a la menor densidad vascular del tejido17. Lesiones similares pueden observarse en el bulbo raquídeo y en la médula espinal17,18, raramente en el córtex25. En el parénquima se ha observado gliosis por señal difusa de la glial fibrillary acidic protein y presencia de astrocitos reactivos para endotelina-1, sin inclusiones de proteína priónica. Por último, se ha observado apoptosis neuronal, que afecta a las capas 3 y 5 del córtex, ricas en neuronas colinérgicas, y se ha comprobado en 2 estudios independientes.

A nivel vascular, las grandes arterias cerebrales muestran cambios menores, aunque en una serie asiática se documentaron estenosis. En las arterias de menor calibre, la tinción con hematoxilina-eosina muestra la destrucción de la capa media arterial, con un menor número de VSMC en evidente proceso de degeneración. En estadios tardíos pueden hallarse solo núcleos rodeados por un halo, comprobado por el marcaje de actina, desmina y miosina. Sin embargo, las células musculares lisas no vasculares presentan morfología normal17. Los pericitos y el endotelio también se dañan, como se aprecia en el marcaje contra colágenos iii y iv y el transportador de glucosa. Por último, cabe destacar los marcajes contra las chaperonas heat shock protein 70 (Hsp70) y alfa-beta-cristalina y ubiquitina. La Hsp70 se detecta en las VSMC, aunque no en los GOM, mientras que la alfa-beta-cristalina se halla en el espacio perivascular de las VSMC y extracelular25. La concentración de esta última parece correlacionarse con la actividad oxidativa mitocondrial21 y su morfología es similar a los GOM en las fibras de Rosenthal en la enfermedad de Alexander, pero su localización es intracelular. Por último, en un estudio se observó la rotura de la pared arterial en un 40% de los vasos, acompañada de señal difusa de ubiquitina, sin apreciarse inclusiones en el parénquima ni reactividad en los GOM.

De forma secundaria a la degeneración de la túnica media, es común la duplicación o escisión de la lámina elástica, señalada por las tinciones de elásticas de Weigert (resorcina y fucsina) y de Van Gieson (picrofucsina). Se ha detectado marcaje intenso para los colágenos fibrilares i y iii y colágeno vi, pero resultados negativos para colágeno vii, mientras los marcajes de colágeno iv, colágeno v, laminina, vimentina, fibronectina y fibrinógeno varían entre publicaciones. En el caso del colágeno iv, esta variabilidad quizá se explicaría por su acumulación progresiva con la edad. Este engrosamiento intimal progresivo podría conducir, en estadios avanzados, a la estenosis u oclusión de la arteria26. También se han observado agregados perivasculares focales de linfocitos o histocitos, en ocasiones asociados con necrosis fibrinoide y trombos de fibrina y se han detectado mayores niveles de aminaoxidasa sensible a semicarbazida, implicada en la infiltración leucocitaria. Los infiltrados son células T CD3+ y macrófagos activados, que reaccionan con los anticuerpos Ki-M1P, 25F9 y MRP818. Sin embargo, cuando se ha investigado la presencia de inmunoglobulinas A, G, M y E, de cadenas κ y λ y de factores de complemento en los GOM, solo hubo resultados positivos para factores de complemento en muestras incluidas en parafina, quizá fruto de un artefacto21.

Por último, a nivel ocular existen anormalidades vasculares, con engrosamiento de los vasos, fibrosis perivascular y pérdida de VSMC y pericitos, pero sin obliteración de la luz. El endotelio está desprendido y presenta vacuolas intracelulares y alteraciones mitocondriales. También se detectan mucopolisacáridos en los vasos por la tinción de Hale, y las tinciones de Woeckle y Nissl indican desmielinización y rarefacción del nervio óptico. Aunque la coroides puede estar afectada, solo la retina presenta GOM, que se atribuye al tipo de endotelio, fenestrado en la coroides y continuo en la retina. No hay consenso sobre la correlación entre las lesiones retinales y las de sustancia blanca.

Etiopatogenia

Existen numerosas teorías para explicar la etiopatogenia de la CADASIL, pero ninguna de ellas se ha contrastado suficientemente. Se ha considerado una enfermedad autoinmunitaria debido al marcaje del GOM con anticuerpos de la vía del complemento junto con su morfología similar con depósitos de inmunoglobulinas, y se ha relacionado con crioglobulinemias, panarteritis nodosa y esclerosis múltiple; hoy aún es frecuente la confusión con esta última. En este sentido, se han descrito enfermos de CADASIL con bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, no se observaron mutaciones en NOTCH3 en una muestra de familias diagnosticadas de esclerosis múltiple.

Debido al incremento de fibras elásticas en las arterias de enfermos de CADASIL y a la presencia de elastina en los GOM, se postuló que los cúmulos de elastina causarían la enfermedad, similar al seudoxantoma elástico. Como prueba de la teoría, se describió elastogénesis alterada en fibroblastos de pacientes de CADASIL23. En este sentido, la sobreexpresión del ligando autocrino matrix associated glicoproteins 2 en cultivos de fibroblastos provoca un incremento en el ensamblaje de fibras elásticas. Sin embargo, la elastogénesis no explica la presencia de Notch3 en los GOM ni la degeneración de las VSMC. Además, hay afectación y acumulación de GOM en arteriolas y capilares sin lámina elástica. Así, aunque la sobreproducción de elásticas puede estar implicada en el proceso patogénico, es improbable que constituya la causa primaria de éste.

En la actualidad, aunque el proceso patogénico de CADASIL es desconocido, existen varias evidencias contrastadas. Las mutaciones se producen en el receptor Notch3 y afectan principalmente a residuos de cisteína. Estas provocan la muerte de VSMC y pericitos, que se traduce clínicamente en ictus de repetición y demencia vascular. Así, el proceso patogénico puede dividirse en 3 partes: procesos subcelulares que conducen a la degeneración de VSMC y pericitos (A), procesos supracelulares o de tejido, que explican cómo la muerte de VSMC origina las lesiones neurológicas (B) y causas de la especificidad de las lesiones a nivel neurológico, cuando es una arteriopatía sistémica (C).

A) Nivel subcelular: de la mutación a la degeneración de células musculares lisas del tejido vascular arterial y de pericitos

En las primeras series clínicas estudiadas se realizaron estudios extensos del músculo y la funcionalidad mitocondrial sin hallar anormalidades27, pero con la identificación de varios enfermos con fibras rojo rasgadas se ha propuesto la disfunción mitocondrial como causa de la enfermedad. No obstante, no se ha realizado un estudio molecular suficiente de estos enfermos: a) no se ha secuenciado el ADN mitocondrial completo; b) se han encontrado mutaciones pero no se ha investigado su patogenicidad (mut. T >C 12957, en el gen ND5), o c) la mutación encontrada causa una miopatía pura, y se halla concomitante con CADASIL por azar. En apoyo de la disfunción mitocondrial, se ha observado que los enfermos de CADASIL tienen una tasa mayor de variaciones en el ADN mitocondrial y se detectaron disfunciones en la cadena de fosforilación oxidativa de un modelo de mosca3. No obstante, este modelo presenta limitaciones importantes.

Otros autores han propuesto que la glucosilación por Fringe podría ser la causa de la enfermedad, pues se demostró en un modelo in vitro que el patrón de N-glucosilación se alteraba incluso por mutaciones lejanas al residuo glucosilado (p. ej. R91C)14. Ahora bien, el uso de mutaciones murinas ortólogas en CADASIL es poco válido, pues un ratón transgénico generado por la mutación R142C murina no presentaba los signos propios de CADASIL5.

Así, las 2 teorías principales que pretenden explicar el mecanismo molecular de CADASIL son la pérdida de función del receptor y la ganancia de una nueva función deletérea28,29. La primera hipótesis establece que las mutaciones del NOTCH3 causarían una disfunción en el receptor y se verían alteradas las vías metabólicas en las que participa. Este modelo es homólogo a enfermedades como la de Fabry, provocadas por una disfuncionalidad en la enzima alfagalactosidasa, y que presentan episodios ictales recurrentes. En general, la pérdida de función puede deberse a un fenómeno de haploinsuficiencia (un alelo funcional no es suficiente) o a un efecto negativo dominante (el alelo/receptor mutado impide que el alelo/receptor sano funcione). En el caso de CADASIL, únicamente sería válido un efecto negativo dominante, pues el fenotipo de los pacientes homocigotos no difiere significativamente de sus familiares heterocigotos30,31, cuando en un fenómeno de haploinsuficiencia el fenotipo del paciente homocigoto debería ser mucho más grave. Además, la construcción de los ratones transgénicos R90C y C428S confirma este aspecto, pues al introducir el gen humano con estas mutaciones y mantener los 2 genes murinos se observa degeneración de las VSMC y acumulación de GOM4,6. La teoría de pérdida de función se fundamenta en los problemas de procesamiento o funcionalidad provocados por diversas mutaciones en cultivos celulares (tabla 2), la implicación de Notch3 en la regulación del tono miogénico y vías antiapoptóticas, el menor incremento de platelet derived growth factor receptor beta en respuesta a la activación de Notch3 en VSMC de enfermos de CADASIL32 y la mayor sensibilidad de sus fibroblastos y linfocitos al estrés oxidativo33.

Tabla 2.

Modelos celulares para el estudio del receptor Notch3

Estudio  cADN  Tipo celular  Fenotipo 
Funcionalidad de Notch3
Beatus et al, 1999  Ratón  JEG, HeLa, COS-7  N3ICD ↓ Hes1 y Hes5 inducidos por N1ICD, son antagonistas 
Campos et al, 2002  Ratón  A7r5 y cult. primario de rata  Ang-II y PDGF ↓ N3, Jag1, Hey1 y ↓ glucosilación Jag1, vía MAPK. ↓crecimiento pero sin frenar en la fase meseta, debido a ↓ p27KIP 
Wang et al, 2002  Ratón  A7r5  N3 da resistencia FasL, por que ↑ c-FLIP vía MAPK e independiente de o CSL. El suero ↑ c FLIP 
Wang et al, 2002  Ratón  A7r5  PDGF ↓ N1, N3 y Hey1, Hey2 vía MAPK. Sinergia entre N1 y N3 para la activación de CSL 
Sweeney et al, 2004  Ratón  R354-05  Hes1, Hes5, Hey1, Hey2 y Hey3 son efectores de N1 y N3. Suero ↑ actividad CSL, N1 y N3 
      Hey1, Hey2 y Hes5. N1 y N3 ↑ crecimiento, ↓ migración y ↓ apoptosis vía CSL 
Morrow & Sweeney et al, 2005  Ratón  R354-05  Tensión ↓ N1, N3, Jag1, Hes1, Hes5, Hey1, Hey2, Hey3, ↓ crecimiento y ↑ apoptosis vía prot. G y MAPK. N3ICD revierte, parcialmente pues ↑ Hey2, sin revertir Hes5 ni Hey1 
Morrow & Scheller et al, 2005  Ratón  HASMC (CA)  N1ICD y N3ICD ↓ dif. VSMC vía CSL y Hey1, Hey2 y Hey3 
Doi et al, 2006  Ratón  HASMC (KS4001)  N1ICD y N3ICD ↑ smoothelin-B, SM-MHC, h-Cad y SM22α, vía CSL en mesenquimales 
      Idem para N3 cuando se une Jag1; ↑ dif. VSMC en sinergia con miocardina 
Wang et al, 2007  Humano  HEK293  N3ICD ↓ migración, ↑ crecimiento vía N-cadherina y TCF, pero ↓ respuesta Wnt 
Clément et al, 2007  Ratón  Cult. primario de rata  IL1β ↓ N3 vía NF-κB. N3ICD previene ↓ dif VSMC por IL-1β. N1ICD y N3ICD no afectan alfa-actina basal 
Jin et al, 2008  Ratón  C2C12 y 293T  N3ICD y N1ICD ↑ PDGF-Rβ vía CSL. PDGF-BB, a su vez, ↓ N3 y ↓ PDGF-Rβ 

↓: provoca la disminución; ↑: provoca un aumento; 293T: HEK293 con el antígeno T de SV40; A7r5: rat aorta thoracic smooth muscle cells; ADN: ácido desoxirribonucleico; Ang-II: angiotensina II; ARN: ácido ribonucleico; -BB: isoforma BB; C2C12: línea celular de mioblastoma de ratón; CA: cell applications (San Diego); CADASIL: arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía; cADN: ADN complementario; c-FLIP: cellular FLICE inhibitory protein; CHO: línea celular de ovario de hámster chino; COS-7: línea celular de fibroblastos de riñón de mono verde africano transfectadas con SV40; corte S1: primer corte proteolítico del receptor Notch por O-furina; CSL: CBF-1/Su(H)/Lag-1; Dl1: delta1; Dl4: delta4; FasL: fas ligando; HASMC: human aortic smooth muscle cells; h-Cad: h-caldesmon; HEK293: human embryonic kidney 293 cells; HeLa: Henrietta Lacks (células de cáncer de cuello de útero); Hes: hairy and enhancer of split; Hey: Hairy/E(spl)-related with YRPW motif; IL-1β: interleuquina 1β; Jag1: jagged1; JEG: human placental choriocarcinoma cell line; KS: Kurabo Industries (Osaka); mARN: ARN mensajero; MAPK: mitogen associated protein kinase; mtADN: ADN mitocondrial; N1:Notch1; N3: Notch3; N1ICD: dominio intracelular N1; N3ICD: dominio intracelular de N3; NF-kB: nuclear factor kappaB; NIH3T3: línea celular de fibroblastos (origen embrionario de ratón suizo); p27KIP: cyclin-dependent kinase inhibitor p27; PDGF: factor de crecimiento plaquetar; PDGF-Rβ: receptor beta del factor de crecimiento plaquetar; prot.G: proteína G; R354-05: rat aortic smooth muscle cells; SH-SY5Y: línea celular humana de neuroblastoma; SM-MHC: smooth muscle myosin heavy chain; TCF: T-cell factor; VSMC:células musculares lisas vasculares.

En cuanto a la teoría de ganancia de función, se desconoce la función deletérea adquirida, aunque se han propuesto la agregación tóxica en forma de GOM y la activación prolongada de la unfolded protein response (UPR, ‘respuesta al mal plegamiento proteico’)29. La toxicidad de los agregados se asemejaría a las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, con el cúmulo de péptido beta-amiloide y proteína tau o alfa-sinucleína. Este modelo se fundamenta en la acumulación de Notch3 en los GOM22 y la agrupación de las mutaciones de segmentos poco conservados que evolutivamente no son esenciales para su funcionamiento34.

Desafortunadamente, las observaciones en los modelos transgénicos murinos van en contra tanto de la pérdida de función como de la toxicidad de los GOM4,6. Se ha observado degeneración de la túnica media vascular antes del cúmulo de GOM en el tejido arterial, lo que descarta la toxicidad de los GOM porque la muerte celular se produce antes de que se produzcan los cúmulos. Por otro lado, el gen humano con la mutación R90C mantiene su expresión y actividad en ratones KO35, lo que descartaría la pérdida de función. Además, no se ha observado apoptosis en las arteriolas del ratón KO y el tono miogénico de las arterias cerebrales del ratón R90C se incrementa, mientras que en el ratón KO se reduce7,10, y cuando se ha estudiado la función del receptor in vitro, numerosas mutaciones mantienen los niveles de expresión y funcionalidad de la vía clásica de activación36 (tabla 2). Incluso se ha asociado la pérdida de función del receptor con una evolución más lenta de la enfermedad6.

Dentro de la ganancia de función, la apoptosis de las VSMC también podría estar provocada por una activación prolongada de la UPR29, como se ha propuesto en diabetes o esclerosis lateral amiotrófica. Este modelo relacionó por primera vez las mutaciones del receptor Notch3 con la aparición de GOM y la apoptosis de las VSMC. Este mecanismo se basa en un estudio de proteómica con geles 2D, en el que se comparó un cultivo de cordón umbilical de un neonato con CADASIL frente a 5 controles sanos. De las 35 proteínas alteradas, se seleccionaron 11 para la elaboración del modelo (fig. 3). Según este modelo, las mutaciones de Notch3 provocarían el estrés del retículo endoplasmático rugoso, que entraría en un ciclo de oxidación-reducción de los puentes bisulfuro del receptor mutado y la consecuente activación de la UPR. El estrés del retículo endoplasmático rugoso generaría especies reactivas de oxígeno y causaría disfunción mitocondrial, la entrada en apoptosis de la célula y una potente activación del proteosoma. De forma paralela, alteraciones en la polimerización de microtúbulos y filamentos de actina darían lugar a las alteraciones microestructurales observadas en las VSMC. Este modelo presenta diversas limitaciones: a nivel teórico, no se establece una cadena causal entre las mutaciones de Notch3 y los niveles de 6 de las 11 proteínas, entre ellas la que explicaría la aparición de los GOM (ubiquitil carboxil esterasa L1), ni se mencionan las otras 24 proteínas alteradas significativamente. A nivel técnico, no se replicaron los resultados por western blot ni se estudiaron las vías de activación clásicas de la UPR y, por último, los resultados se obtuvieron de la comparación de un único caso de CADASIL frente a 5 controles. A pesar de las limitaciones, este modelo es el que mejor se aproxima a las alteraciones observadas. La presencia de las chaperonas alfa-beta-cristalina y Hsp70 en las VSMC de pacientes con CADASIL25 y la inhibición del proteosoma por parte del péptido señal de Notch337 podrían interpretarse como indicios independientes de este mecanismo.

B) Nivel tejido: de la degeneración celular a la sintomatología neurológica

Siguiendo con el modelo de UPR, la reactividad de las VSMC se reduciría por disfunción del sistema renina-angiotensina (fig. 2), que explicaría el tono miogénico exacerbado. Este fenómeno vendría acompañado, además, por una baja capacidad proliferativa y un estado celular proapoptótico29 que, con las lesiones propias de la edad (pérdida de VSMC y pericitos y tortuosidad creciente de las arterias penetrantes) empeoraría hasta hacerse detectable in vivo, como se ha observado tanto en el modelo murino como en pacientes. Con el progreso de la enfermedad se pierde cualquier tipo de vasorreactividad, y queda la circulación cerebral a merced de la presión arterial sistémica38. Como respuesta adaptativa, disminuye la presión arterial y sus oscilaciones circadianas y se produce el engrosamiento de la adventicia y la íntima (observado también en aterosclerosis y con el envejecimiento) para reforzar la pared arterial y evitar la aparición de hemorragias, aunque la presencia de microhemorragias y la elevada tasa de hemorragias en población asiática39,40 deja esta faceta protectora en entredicho. El mantenimiento de la función endotelial también es dudoso, pero es seguro que se produce apoptosis endotelial41. La vasorreactividad cerebral alterada conduciría a un estado de oligoemia, reducción del consumo metabólico y de la producción de neurotransmisores, como se ha observado por tomografía de emisión de protones y espectroscopia por resonancia magnética. La sustancia blanca profunda, irrigada por arterias de pequeño calibre y sin circulación colateral adecuada, sería la zona más afectada por este estado: se ensancharían los espacios perivasculares y daría lugar a una grave leucoaraiosis42,43 (fig. 3).

Figura 2.

Modelo para el proceso desencadenante de la apoptosis de células musculares lisas vasculares basado en la activación prolongada de la respuesta al mal plegamiento proteico. -P: fosforilación; -SH: reducción de un puente disulfuro a sulfihidrilos; -Ub: ubiquitinación; ↑: incremento; ↓: decremento; AT1: angiotensina 1; Comp.: componente; CRP1: Cystein Rich Protein 1; ECM: matriz extracelular; End: endosoma; GOM: material granular osmiófilo; GST: glutatión S-transferasa; Hsp: heat shock protein; Lys: Lisosoma; MnSOD: manganeso superóxido dismutasa; Notch3M: Notch3 mutado; Proteos: proteosoma; ROCK: rho quinasa; ROS: especies reactivas de oxígeno; T: tardío; UCH-L1: ubiquitil carboxil hidroxilasa L1.

Figura 3.

Modelo propuesto para el mecanismo patogénico. En negro se indican fenómenos contrastados, en gris las hipótesis basadas en resultados experimentales.

AIT: accidente isquémico transitorio; GOM: material granular osmiófilo; RER: retículo endoplasmático rugoso; ROS: especies reactivas de oxígeno; VSMC: célula muscular lisa vascular.

Existen 2 hipótesis para la aparición de las lesiones isquémicas: 1) el estrechamiento de los vasos debido al cúmulo de GOM y componentes de la MEC26 y 2) una vasorreactividad deficiente44. Con el progreso de la enfermedad, se produciría la muerte de neuronas colinérgicas por toxicidad retrógrada axonal, lo que se relaciona con la presencia de infartos lacunares. No en vano existe una correlación entre los ictus lacunares y las escalas de deterioro cognitivo, aunque las lesiones isquémicas no tendrían inicialmente repercusión funcional por la reorganización del córtex motor. Se desconoce el orden en que se afectan las diversas regiones cerebrales, pero podrían explicar los trastornos del ánimo27, trastornos motores45, disejecutivos46 y deterioro cognitivo. Resta por aclarar el origen de los ataques epilépticos y la migraña con aura, que aparecen con anterioridad a la isquemia. La PID47 podría ser el vínculo entre ambos procesos y el ictus, como resultado de una misma disfunción pero con lindares de acción distintos. En este sentido, la migraña se manifiesta en la fase inicial de la enfermedad, los ictus se acompañan de migraña y Notch3 influye en la tasa de PID14.

C) Nivel organismo: causas de la especificidad de las lesiones a nivel neurológico

Existen varias explicaciones por las que la sintomatología de CADASIL es exclusivamente neurológica, aunque sea una arteriopatía sistémica, que podrían coexistir:

  • 1.

    La particular morfología cerebrovascular, con la presencia de barrera hematoencefálica48 y la menor proporción de adventicia y VSMC en los vasos cerebrales respecto a las arterias extracraneales49.

  • 2.

    La limitada capacidad regenerativa neuronal en edad adulta.

  • 3.

    Las elevadas necesidades metabólicas del encéfalo, pues consume hasta un 20% de la energía corporal (es el órgano más sensible a la isquemia y al déficit de glucosa).

  • 4.

    La función variable de las arterias según su diámetro y localización. En ratones KO y CADASIL, la vasorreactividad cerebral estaba alterada mientras las grandes arterias no mostraban cambios.

Se ha postulado que la falta de VSMC disminuiría drásticamente la producción del vascular endothelial growth factor y, en consecuencia, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica48. El agente permeabilizador alternativo, la histamina, sería insuficiente y la producción del vascular endothelial growth factor parece reducirse con la edad. Sin embargo, neutrófilos activados, macrófagos, astrocitos y, en condiciones hipóxicas, incluso el endotelio también pueden secretar este factor.

Por otro lado, se desconoce la causa del gran número de muertes súbitas en estados terminales50; podría estar relacionada con la elevada tasa de arritmias de estos pacientes, cuya causa podría ser una desconexión cortical-subcortical, lesiones en la ínsula o en la protuberancia o una verdadera afección cardíaca. La explicación más plausible parece ser una muerte súbita de origen central, mediada probablemente por la ínsula, como se ha observado en numerosos modelos animales de ictus y en diversas series clínicas, pues no se han hallado deficiencias en el funcionamiento cardíaco en CADASIL.

Conclusiones

La sintomatología de los pacientes con CADASIL es ampliamente conocida27 y mediante análisis de ligamiento se determinó hace más de una década el gen causante de la arteriopatía1. Es sabido que las mutaciones de NOTCH3 provocan la muerte de VSMC y de pericitos y que este hecho se traduce en los síntomas clínicos, pero no la forma en que estos fenómenos se relacionan. De las hipótesis referidas a nivel subcelular, la activación prolongada de la señal UPR29 parece ser la más plausible, pero no está contrastada. En cuanto a la causa de las lesiones isquémicas, vasorreactividad deficiente y reducción de la luz del vaso podrían coexistir, y la localización o volumen de las lesiones originaría la clínica resultante, a excepción de la migraña con aura y la epilepsia, en las que podría intervenir la PID. La elucidación del mecanismo causante de la enfermedad permitirá la identificación de dianas terapéuticas y el tratamiento efectivo del CADASIL, basado hasta ahora exclusivamente en el alivio de la sintomatología.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Deseamos agradecer a todos los colaboradores del grupo de estudio de CADASIL: I. Fernández-Cadenas, M. Mendióroz, P. Bassas, B. Ferrer, S. Domingues-Montanari, J. Fernández-Morales y V. García-Patos.

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Autor para correspondencia.
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