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doi: 10.1016/j.medcli.2009.04.030

Esofagitis eosinofílica: algoritmo secuencial de opciones terapéuticas

Eosinophilic esophagitis: sequential algorithm of therapeutic possibilities

Paloma Sánchez-Fayos Calabuig a, , María Jesús Martín Relloso a, Juan Carlos Porres Cubero a

a Servicio de Aparato Digestivo, Fundación Jiménez Díaz, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España

Article

Introducción

El epitelio escamoso estratificado que recubre la vertiente intraluminal de la pared esofágica carece, en condiciones normales, de granulocitos eosinófilos, a diferencia de lo que ocurre en otros espacios mucosos gastrointestinales en los que estos leucocitos se comportan como «células residentes» habituales junto con otros elementos inmunorreactivos1,2.

Hasta hace 3 décadas, el hallazgo de una infiltración de eosinófilos en el epitelio esofágico distal se consideraba como patognomónica de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)3. También se sabía de la existencia de otros procesos que podían presentar, en ocasiones, cierto grado de eosinofilia de la mucosa esofágica, tal como puede ocurrir en el curso de la enfermedad de Crohn, en casos de vasculitis alérgica de Churg-Strauss, en procesos parasitarios o fúngicos de asiento en el tubo digestivo, así como en algún paciente afectado de la llamada gastroenteritis eosinofílica sistémica seudoleucémica, que se conoce como síndrome hipereosinofílico4,5.

Sin embargo, desde finales de la década de 1970 empezó a conocerse una nueva forma de inflamación crónica selectiva de la pared esofágica, caracterizada por una densa infiltración de eosinófilos maduros de su epitelio escamoso, de probable naturaleza inmunoalérgica y en ausencia de las circunstancias etiológicas comentadas anteriormente. A este proceso se lo bautizó como esofagitis eosinofílica (EE)6,7,8,9.

Integrar las posibilidades terapéuticas de la EE en función de los pasos de aproximación diagnóstica es una necesidad evidente10 e intentar hoy resumir lo conocido sobre este argumento es el motivo principal de este trabajo, que se desarrollará sobre la plantilla de un sencillo algoritmo secuencial (figura 1).

Algoritmo de opciones terapéuticas de la esofagitis eosinofílica. Dx: diagnóstico; EE: esofagitis eosinofílica; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; IBP: inhibidores de la bomba de protones; Sínt/sig: síntomas y signos.

Figura 1. Algoritmo de opciones terapéuticas de la esofagitis eosinofílica. Dx: diagnóstico; EE: esofagitis eosinofílica; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; IBP: inhibidores de la bomba de protones; Sínt/sig: síntomas y signos.

La sospecha diagnóstica de una enfermedad emergente

La sospecha diagnóstica de la EE comienza cuando en un paciente con síntomas de irritación o disfunción esofágica (ardor y dolor retroesternal, regurgitación y, sobre todo, grados variables de disfagia) se encuentra, en las muestras biópsicas, una acusada infiltración en el epitelio escamoso esofágico de granulocitos eosinófilos, que generalmente supera los 15 elementos por campo de gran aumento (400 aumentos). Este infiltrado se localiza en todo el esófago en ausencia de eosinofilia en la mucosa gastroduodenal7,11.

El hallazgo de este cuadro histológico en niños, adolescentes o adultos jóvenes de sexo masculino, los antecedentes personales o familiares de enfermedad atópica (rinoconjuntivitis alérgica, asma, eccema, dermatitis atópica, entre otros) son datos que apoyan el diagnóstico de EE, todo esto junto con el descubrimiento de ciertas imágenes endoscópicas, como lesiones blanquecinas modulares o maculares (abscesos eosinofílicos), estrías verticales de la mucosa y, fundamentalmente, el aspecto característico de «esófago arrugado o anillado»11,12,13,14,15.

Esta sospecha diagnóstica debe tener consecuencias terapéuticas inmediatas (figura 1), como se verá en el siguiente apartado.

Tratamiento de prueba con inhibidores de la bomba de protones y sus consecuencias diagnósticas

La sospecha diagnóstica de la EE basada en los datos epidemiológicos, clínicos, endoscópicos e histológicos (comentados en el apartado anterior) conlleva la necesidad de intentar dilucidar entre las 2 opciones diagnósticas más probables de inflamación eosinofílica de la mucosa esofágica: la ERGE y la propia EE. Este intento obliga a realizar un tratamiento de prueba con inhibidores de la bomba de protones (IBP) en dosis altas durante 6 a 8 semanas (figura 1)3,7,10,14.

Tras este período de prueba, la desaparición de los síntomas clínicos y de los signos histológicos de inflamación eosinofílica inclina el diagnóstico diferencial hacia la ERGE y aconseja mantener el tratamiento con IBP, esta vez en dosis convencionales. Por el contrario, la persistencia de aquellos síntomas y signos de inflamación eosinofílica orienta el diagnóstico a favor de la presunta EE. Un resultado claro de la monitorización del pH esofágico distal durante 24h podría sustituir, en teoría, este tratamiento de prueba con IBP.

Sin embargo, las cosas no siempre están tan claras como para dibujar esta doble alternativa diagnóstica con facilidad, dado que raras veces la biología se mueve bajo la disyuntiva elemental de «blanco o negro». Y esto es así debido a la compleja interacción etiopatogénica entre ambas entidades.

En primer lugar, no puede olvidarse que una proporción significativa de sujetos adultos del mundo occidental presenta un grado variable de RGE, por lo que no debe ser excepcional la coexistencia de ambos procesos (EE y ERGE) en un mismo paciente, sin relación causal entre ambas10,17.

En segundo lugar, la inflamación de la pared esofágica en la EE, como consecuencia de su infiltración transmural, puede afectar al funcionalismo de su capa muscular lisa, sobre todo a la altura del esfínter esofágico inferior, y con esto provocar un cierto grado de RGE. Esta posibilidad patogénica explica que algunos pacientes afectados de EE tengan síntomas más o menos relacionados con este RGE. Al mismo tiempo, algunos productos de secreción de los granulocitos eosinófilos (proteína básica mayor, peroxidasa eosinofílica) ejercen un efecto citotóxico sobre el epitelio esofágico, que lo hace más sensible al reflujo gástrico3,7,10,18,19,20.

Y en tercer lugar se ha sugerido en algún trabajo de investigación clínica la posibilidad de que la ERGE pueda provocar cambios epiteliales en la pared esofágica, que propicien el desarrollo de una esofagitis alérgica al permitir la entrada de péptidos alimentarios alérgenos10,21.

Es evidente que el juego cruzado de posibles relaciones entre la ERGE y la EE indica que el uso o la supresión de los IBP, tras la prueba terapéutica comentada en este apartado, debe decidirse de manera individualizada y con una actividad de «tanteo prudente».

La investigación de alérgenos alimentarios y sus consecuencias terapéuticas

La convicción de que un paciente presenta una EE —como proceso único o asociado a un grado variable de RGE— exige el que se intente realizar un tratamiento etiológico de ésta. El perfil epidemiológico de este proceso y su parecido patogénico e histopatológico con la EE hizo pensar, desde el principio, en el posible papel desencadenante de alérgenos alimentarios7,9,10,22,23,24.

Pronto se descubrió —sobre todo en casos infantiles— que la sustitución del régimen alimentario normal por una «dieta elemental» a base de aminoácidos libres y triglicéridos de cadena media, junto con alguna fruta (manzanas o uva), administrada durante varias semanas, producía una remisión de los síntomas clínicos y de las lesiones histológicas en casi el 90% de los casos. También se comprobó que el retorno al régimen alimentario normal provocaba la reaparición de aquellos síntomas y signos de EE7,9,10,13,23,25.

Este hallazgo parece demostrar que, al menos en niños y adolescentes, la inflamación eosinofílica de la pared esofágica es secundaria, fundamentalmente, a la lesión inmunoalérgica de ciertos péptidos alimentarios, sin negar el posible papel, en algunos casos, de alérgenos ambientales (aeroalérgenos). Sin embargo, la «dieta elemental» es muy costosa y, sobre todo, es insufrible para el paladar humano, lo que obliga a su administración por sonda nasogástrica. Estos hechos convierten a este régimen alimentario en una opción terapéutica excepcional y poco práctica, al menos hasta que se logre refinarla y adaptarla al gusto de los pacientes.

Una segunda opción terapéutica más asequible es la administración de una «dieta de eliminación empírica» de aquellos alimentos que la experiencia ha demostrado que son altamente alergénicos. Entre ellos se encuentran la leche y sus derivados, los huevos, el pescado, los mariscos, la soja, los cacahuetes y el trigo. Con este tipo de dieta, administrada durante varias semanas, se logra una remisión clinicopatológica en un 70% de los pacientes, sobre todo infantiles y juveniles. El problema es que este tipo de dieta exige prescindir «a ciegas» de una serie de alimentos que son muy importantes para la elaboración de un régimen alimentario convencional7,10,23,25.

Por todo lo comentado anteriormente, cuando se llega al momento de aproximación diagnóstica que se está analizando, lo más razonable es poner al paciente en contacto con un buen alergólogo que esté familiarizado con la investigación clínica y analítica (cutirreacciones, etc.) de posibles alérgenos alimentarios, con el fin de que intente identificar la sensibilización del enfermo frente a péptidos específicos de la dieta. Cuando esto se logra, una tercera opción terapéutica es administrar una «dieta de eliminación específica» en la que sólo se prescinda de estos presuntos alérgenos. A este respecto, el problema reside en el hecho de que la metodología analítica actual es todavía poco fiable y su poder predictivo no es muy seguro10,23,25,26.

De todas maneras, si debido a las cutirreacciones analíticas se sospecha que el paciente está sensibilizado a uno o más alimentos probados, parece lógico comenzar este punto del algoritmo de opciones terapéuticas de acción etiológica y administrar al paciente, durante varias semanas, una «dieta de eliminación específica» de estos alimentos sospechosos; y si fracasa este intento, pasar a una «dieta de eliminación empírica» de alimentos potencialmente alérgenos, y comprobar sus resultados clínicos e histológicos al cabo de este tiempo25,26,27.

Es evidente que según el resultado de esta prueba de tratamiento etiológico será la actitud que se va a seguir (figura 1). Si con algunas de las dietas de eliminación (específica o empírica) se consigue la remisión de los síntomas clínicos y de los signos histológicos de EE, se debe continuar con ésta y, en el caso de las dietas de eliminación empírica, se podrá «afinar» el régimen dietético de manera prudente: reintroducir poco a poco alimentos aislados y vigilar su efecto. Por el contrario, si fracasa este intento de tratamiento etiológico con dietas de eliminación específica o empírica, se tendrá que plantear la necesidad de probar tratamientos patogénicos que corten, en algún punto, el efecto lesivo de la inflamación eosinofílica. Y a partir de este momento, se empezará a considerar el efecto eosinopenizante de los glucocorticoides, la acción de ciertos inmunomoduladores y la oportunidad del uso de algún citostático.

Los glucocorticoides tópicos y sus efectos a corto y largo plazo

La administración por vía oral o parenteral de glucocorticoides de acción sistémica (prednisona, prednisolona, etc.) provoca la desaparición de cualquier inflamación tisular eosinofílica y, entre ellas, la de la esofagitis que se menciona en el presente artículo, en pocos días o semanas. Sin embargo, dado los efectos iatrogénicos adversos de esta medicación, este tipo de tratamiento sólo puede administrarse de manera continuada un máximo de 6 a 8 semanas. Por esta razón, en un proceso crónico como las EE, se ha preferido utilizar como alternativa los glucocorticoides de «acción tópica» (figura 1), como primera opción de tratamiento patogénico cuando han fracasado los intentos de abortar el proceso con dietas de eliminación de presuntos alérgenos10,16,23,28.

El tratamiento con glucocorticoides de acción tópica se suele realizar con fluticasona administrada con el dispositivo propio para aerosoles, y enseñar al paciente a tragar (en lugar de aspirar) el efluvio proporcionado por éste. En un niño, la dosis administrada suele moverse entre 440 y 880μg por día, y el doble para pacientes adultos, repartida en 2 administraciones. Los efectos secundarios de este tratamiento (sequedad de boca y, en ocasiones, candidiasis local) son menores que los que originan los glucocorticoides sistémicos, con un efecto sobre el infiltrado eosinófilo sólo discretamente inferior. Por esta razón, ésta es la opción terapéutica aconsejada en este momento del algoritmo secuencial que se está siguiendo.

Cuando con este tratamiento se logra la remisión de los síntomas clínicos y de los signos histológicos de la EE, parece razonable vigilar su evolución y repetir nuevos ciclos terapéuticos de varias semanas de duración en las nuevas recidivas que casi con toda seguridad surgirán, a menos que se logre eliminar el o los factores etiológicos. Sin embargo, hoy por hoy se carece de suficiente experiencia sobre las posibilidades de tratamientos recurrentes en el curso evolutivo de este proceso. Tampoco se debe descartar, en esta situación evolutiva, el realizar alguna prueba con tratamientos experimentales, de las que se hablará en el siguiente apartado.

Cuando todo fracasa o la disfagia se convierte en una urgencia médica

En el caso de que fracase el tratamiento con glucocorticoides tópicos aplicado correctamente durante varias semanas, y después de descartar y corregir en su caso una candidiasis esofágica, se plantean nuevas opciones terapéuticas en función de la situación patocrónica (figura 1).

Así, cuando el paciente aqueja síntomas de disfagia grave, con manifestaciones de impactación de alimentos sólidos, además de revisar endoscópicamente el tracto del esófago conviene practicar estudio radiológico con papilla baritada para formar una idea más completa del perfil anatómico de éste. Esta es una situación de urgencia clinicopatológica que requiere establecer un tratamiento intensivo con glucocorticoides sistémicos en dosis de 1 a 2mg/kg/día de prednisona, sin sobrepasar la dosis de 60mg/día, durante varias semanas, acompañado de una dieta muy blanda o líquida, con el fin de intentar corregir la lesión estenótica del esófago sin necesidad de utilizar las peligrosas técnicas de dilatación endoscópica, que pueden complicarse con desgarros submucosos y, en alguna ocasión, incluso con perforación esofágica. En caso de no lograrse este propósito, no habrá más remedio que practicar una dilatación endoscópica progresiva y cuidadosa7,10,23,30.

La dilatación endoscópica, como tratamiento paliativo, se aplica con más frecuencia en adultos que en niños debido a la mayor frecuencia de las estenosis irreversibles en aquéllos.

Cuando tras fracasar el tratamiento con glucocorticoides tópicos, el paciente no presenta manifestaciones clínicas de estenosis esofágica grave que requiere dilatación endoscópica urgente, la utilización de glucocorticoides sistémicos está menos indicada y quizá sea el momento de probar tratamientos excepcionales que hoy pueden calificarse de «experimentales»7,10,13,23,28,29. Dentro de éstos se encuentran la administración durante algún tiempo de una dieta alimentaria elemental; la utilización de algún inmunomodulador como el inhibidor del receptor del leucotrieno D4 (montelukast) o el anticuerpo monoclonal antiinterleucina 5 (mepolizumab), y, en casos extremos, el tratamiento con ciertos inmunodepresores como la azatioprina, o citostáticos como la 6-mercaptopurina. Todo eso con la esperanza de que de estos tratamientos experimentales surjan, en un futuro próximo, los tratamientos convencionales de la EE.

Consideraciones finales y perspectivas futuras

La conveniencia de integrar en un algoritmo sencillo (figura 1) las posibles opciones terapéuticas aconsejadas en cada momento de la aproximación diagnóstica y de la evolución patocrónica de la EE nace de la impresión de que no sólo se está ante un proceso «emergente», sino también «en alza», al que hay que aprender a gestionar31,32. Este hecho epidemiológico hay que situarlo en el contexto —bien conocido en el mundo desarrollado— del notable incremento que, durante las últimas décadas han tenido, en estos países, las enfermedades inmunoalérgicas y autoinmunitarias (enfermedad de Crohn, asma, diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, etc.). Más dudosa es la interpretación dada por algunos autores de que quizá se está asistiendo, en los últimos 50 años, a un cambio de signo de la morbilidad de los seres humanos de este mundo desarrollado, provocado por el notable descenso o incluso la desaparición de numerosas enfermedades infecciosas (tuberculosis, paludismo, fiebre reumática, hepatitis A, sarampión, helmintiasis intestinales y otras), espacio epidemiológico que podría ocupar aquella enfermedad inmunoalérgica de la que las EE forman parte33,34.

Sea como fuere, lo cierto es que conviene disponer de protocolos razonables de comportamientos diagnósticos y terapéuticos integrados que hagan frente al desafío que significa el conocimiento reciente y la incidencia creciente de una enfermedad —la EE— que está dejando de ser una «entidad rara» dentro de la Gastroenterología.

El horizonte diagnóstico-terapéutico en torno a este proceso se mueve en 3 direcciones fundamentales: 1) pensar en éste para poder realizar su descubrimiento antes de que surjan las complicaciones estenóticas; 2) mejorar la metodología diagnóstica de alérgenos alimentarios etiológicamente importantes para poder elaborar regímenes dietéticos en los que sólo se excluyan los alimentos peligrosos, y, por último, 3) disponer, en casos excepcionales, de inmunomoduladores eficaces que no sean excesivamente costosos.

Recibido 27 Febrero 2009
Aceptado 14 Abril 2009

Autor para correspondencia. Palosf@telefonica.net

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