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doi: 10.1016/j.medcli.2009.03.007

Heterogeneidad clínica y genética de la hipobetalipoproteinemia

Clinical and genetic heterogeneity in hypobetalipoproteinemia

Miguel Pocovi a, Fernando Civeira b

a Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España.
b Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (I+CS), Zaragoza, España.

Article

La hipobetalipoproteinemia se caracteriza por la presencia de concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y apolipoproteína (apo) B por debajo del percentil (P) 5 de la distribución en la población general. Esta situación puede ser consecuencia de diversos factores, como dietas vegetarianas estrictas (vegans)1 o enfermedades como malabsorción intestinal, hipertiroidismo, enfermedad hepática grave, pancreatitis crónica o malnutrición2. En otros casos, conocidos como hipobetalipoproteinemia familiar (HBF): OMIM #107730, el trastorno es hereditario con un patrón autosómico codominante que afecta a las lipoproteínas que contienen apo B2.

El defecto genético en un buen número de casos se encuentra en el gen de la apo B y en otros es desconocido3. Recientemente se ha descubierto un gen situado en el cromosoma 1, denominado PSCK9 que codifica una serín proteasa de 692 aminoácidos conocida con el nombre de NARC-1 (neural apoptosis-regulated convertase 1‘convertasa-1 neural regulada por la apoptosis’)4. El sustrato de esta enzima se desconoce, pero se cree que está relacionada con la degradación del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Curiosamente, las mutaciones que se han descrito de PSCK9 pueden causar tanto hipercolesterolemia como hipobetalipoproteinemia. Las mutaciones que producen ganancia de función cursan con hipercolesterolemias autosómicas dominantes, mientras que las mutaciones de pérdida de función, como los codones de parada, se asocian a reducciones significativas del colesterol total y del cLDL. Dos mutaciones de codón de parada (Y142X y C679X) del gen PSCK9 son frecuentes en sujetos afroamericanos (2%) y poco frecuentes en sujetos europeos (inferior a uno cada 1.000). Estas mutaciones pueden llegar a reducir en un 40% las cifras de cLDL y en un 80% la prevalencia de enfermedad coronaria4,5.

Algunos casos de pacientes con fenotipo clínico idéntico al de la HBF son consecuencia de un defecto combinado situado en el gen de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein‘proteína de transferencia microsómica de triglicéridos’) y de una homocigosidad (E2/E2) para la apo E6; sin embargo, tanto para la MTP como para la apo E la herencia es autosómica recesiva.

La apo B es un componente estructural clave de las lipoproteínas ricas en colesterol y de triglicéridos (quilomicrones, VLDL [very low density lipoproteins‘lipoproteínas de muy baja densidad’] y LDL) y, por tanto, desempeña un papel crucial en el metabolismo del colesterol. El gen APOB codifica 2 proteínas, una de procedencia hepática de 4.536 aminoácidos, conocida como apo B-100, y otra de procedencia intestinal de 2.152 aminoácidos, denominada apo B-48. La apo B-48 es el resultado de un proceso de editado intestinal del ácido ribonucleico mensajero que convierte el codón 2.135 en un codón de parada, o codón stop7. Al igual que lo comentado anteriormente para el gen PCSK9, las mutaciones de APOB pueden causar tanto hipercolesterolemia como hipobetalipoproteinemia. Las mutaciones del gen APOB que producen formas truncadas o no llegan a sintetizar proteína son causales de HBF; en cambio, otras mutaciones que afectan a la capacidad de unión al receptor de las LDL se asocian a hipercolesterolemias autosómicas dominantes denominadas apo B100 defectuosa familiar, en la que la mutación más frecuente es la R3500Q8.

Por otra parte, hay que señalar que la HBF es muy heterogénea y no todas las causas de HBF se deben a formas truncadas de apo B. Recientemente se han descrito 2 familias con mutaciones de cambio de aminoácido R463W y L343V, respectivamente, que causan una alteración en el plegamiento del dominio alfahélice del extremo amino terminal9. Estos cambios de aminoácidos causan una reducción drástica en la secreción de la proteína apo B, con el consiguiente descenso de colesterol plasmático.

Las gran mayoría de sujetos con HBF heterocigotos son asintomáticos o presentan una sintomatología leve, y la única característica diferencial es la presencia de concentraciones plasmáticas bajas de cLDL y apo B. Los efectos a largo plazo del cLDL bajo sobre la salud y la longevidad de los heterocigotos no se conoce con precisión2, pero especialmente en el caso de PCSK9 parecen asociar una especial protección a la aterosclerosis5. Mediante resonancia magnética se ha observado que la mayoría de los sujetos heterocigotos con HBF por apo B truncadas tienen hígado graso: la acumulación de grasa hepática en los sujetos heterocigotos es unas 5 veces superior a la de los sujetos controles10.

Otra característica de los individuos heterocigotos con HBF por defectos en APOB es la producción de heces blandas debida a una absorción intestinal de grasa de la dieta reducida, mientras los homocigotos o los heterocigotos compuestos presentan malabsorción grave que llega a afectar a la absorción de vitaminas liposolubles. Esta malabsorción puede ocasionar secuelas importantes en la infancia y la adolescencia, como retraso en el crecimiento, anemia, acantocitosis, ataxia y retinitis pigmentosa. Se han descrito algunos casos de heterocigotos compuestos con HBF con retraso mental11. El diagnóstico precoz de HBF y su tratamiento pueden prevenir algunas de estas secuelas.

La sospecha clínica de HBF se basa en la presencia de concentraciones de colesterol total, cLDL y apo B por debajo del P5. Es importante realizar un estudio familiar para descartar abetalipoproteinemia. El análisis familiar debe mostrar una herencia autosómica dominante y descartar causas secundarias de hipobelipoproteinemia. Hace unos años la confirmación del diagnóstico clínico se basaba en el estudio molecular de proteínas para posteriormente caracterizar la mutación de material genético. Las especies truncadas de apo B pueden detectarse en las VLDL, las LDL e incluso en algunos casos pasan a formar parte de las lipoproteínas de alta densidad. La forma de detección de estas proteínas truncadas es, una vez obtenido el plasma con inhibidores de proteasas, separar las lipoproteínas por ultracentrifugación y analizar las especies de apo B mediante electroforesis desnaturalizante en gradiente de poliacrilamida. Esta técnica permite conocer el peso molecular de la especie truncada e identificar el sitio específico de la mutación mediante la secuenciación del ácido desoxirribonucleico correspondiente. Sin embargo, dado lo laborioso y lo complejo de esta técnica así como el hecho de que algunas de las formas truncadas de la proteína no se detecten en el plasma, en la actualidad es preferible la búsqueda de mutaciones por secuenciación de los genes candidatos, en la que el prioritario es el APOB4,12.

En este contexto, el artículo de Iglesias et al13 que se publica en este número de Medicina Clínica identifica una mutación mediante secuenciación que consiste en una inserción de un nucleótido en el gen APOB en una mujer con hipocolesterolemia. Los autores abordan el estudio de forma protocolizada y descartan antes de la laboriosa secuenciación del gen las causas secundarias de hipobetalipoproteinemia. El estudio familiar llevado a cabo revela muchos de los síntomas y de los signos asociados a pacientes con HBF heterocigotos portadores de formas truncadas de apo B de pequeño o mediano tamaño, como déficit de vitaminas liposolubles, hiperaminotransferasemia y esteatosis hepática, esta última probablemente pueda tener también una asociación a la diabetes o a la obesidad observada en los portadores de la mutación. Una aportación importante que destacar del artículo de Iglesias et al13 es la descripción por primera vez de un retraso psicomotor desde el nacimiento en un paciente con diagnóstico genético de HBF. Los otros casos de afectación neurológica descritos en la bibliografía no identifican la mutación causal del gen APOB. En conclusión, este artículo viene a confirmar que las formas truncadas de apo B de mediano tamaño presentan una gran heterogeneidad clínica que abarca desde formas asintomáticas hasta pacientes con síntomas neurológicos graves.

En relación con el tratamiento de los pacientes con HBF, cabe señalar que los trastornos gastrointestinales responden de forma adecuada a dietas con restricción de triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga. Los triglicéridos de cadena media (MTC) se absorben en el intestino y se transportan unidos a la albúmina por vía sistema portal hepático y, por tanto, no requieren de la formación de quilomicrones. Estos MTC sólo aportan energía, pero no son esenciales. Dado que se ha observado que una dieta prolongada de MTC puede inducir fibrosis hepática, no se recomienda su uso habitual. Solamente en los casos de una malnutrición grave se recomienda su utilización temporal, pero debe controlarse la función hepática. Como ya hemos comentado, estos pacientes suelen presentar un déficit de vitaminas liposolubles. En los pacientes homocigotos o heterocigotos compuestos se recomienda la suplementación con alfatocoferol. Este tratamiento permite prevenir o impedir la progresión de los síntomas neurológicos y retinopatía así como revertir la miopatía. Dado que las concentraciones plasmáticas de vitamina A y de betacaroteno en pacientes homocigotos suelen estar disminuidas, se recomienda también la suplementación con vitamina A. Sólo cuando se observen problemas relacionados con la coagulación sanguínea se recomienda la suplementación con vitamina K. En individuos heterocigotos la suplementación controlada de cantidades moderadas de vitamina E puede estar indicada en vistas a prevenir el desarrollo de síntomas neurológicos. Por otra parte, la restricción de la grasa de la dieta en individuos heterocigotos sólo debe plantearse si hay pruebas de malabsorción o de urolitiasis oxálica2.

Financiación

Los autores reciben financiación del Instituto de Salud Carlos III PI05/0247, PI06/0365, PI06/1402 (Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social), RTICC06/01 (Red Temática de Investigación Cooperativa en Enfermedades Cardiovasculares) y CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras).

Autor para correspondencia.
Miguel Pocovi
Dirección: mpocovi@unizar.es

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