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Eficacia y tolerabilidad de irbesartán en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2

Effectiveness and tolerability of irbesartan in patients with arterial hypertension and type 2 diabetes mellitus

R Marín Iranzo a, S Tranche Iparraguirre b, S Armengol Bertolín c, L Rodríguez Mañas d, J Abellán Alemán e, P Aranda Lara f, C Calvo Gómez g, A Coca Payeras h

a Servicio de Nefrología. Unidad de Hipertensión. Hospital de Covadonga. Oviedo. 
b Centro de Salud de El Cristo. Oviedo.
c Departamento Médico Sanofi-Synthelabo. 
d Hospital Universitario de Getafe.
e Centro de Salud San Andrés. Murcia.
f Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular. Hospital Carlos Haya. Málaga.
g Unidad de Hipertensión. Hospital General de Galicia. Universidad de Santiago.
h Unidad de Hipertensión. Hospital Clínico. Instituto de Investigaciones Biomédicas Augusto Pi Suñer (IDIBAPS). Universidad de Barcelona

Palabras Clave

hipertensión arterial, diabetes tipo 2, antagonistas receptores angiotensina II.

Keywords

arterial hypetension, diabetes type 2, angiotensin II receptor antagonists.

Abstract

Fundamento. La coexistencia de hipertensión arterial (HTA) y diabetes tipo 2 constituye una combinación de incidencia creciente y de elevado riesgo cardiovascular. El bloqueo del sistema renina angiotensina con inhibidores de la enzima convertidora (IECA) o con antagonistas de los receptores de angiotensina confiere a los pacientes con HTA y diabetes una mayor protección frente a la enfermedad cardiovascular (ECV) y renal (ER). El presente estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia y la tolerabilidad del antagonista de los receptores de angiotensina irbesartán en una cohorte de pacientes con HTA y diabetes mellitus tipo 2. Diseño y métodos. Estudio prospectivo observacional en una cohorte de 1.184 pacientes diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2, con cifras de tensión arterial (TA) ≥ 130 y/o 85 mmHg. El tratamiento antihipertensivo se realizó con irbesartán a dosis entre 75 y 300 mg añadiendo posteriormente hidroclorotiazida 12,5 mg/día si no se había alcanzado el objetivo de reducir la TA a un nivel inferior a 130/85 mmHg. El seguimiento clínico fue de 12 semanas. La eficacia del fármaco se evaluó mediante la disminución de la TA determinada por un sistema de medida oscilométrico semiautomático. Las variables de seguridad fueron los niveles de creatinina y de potasio séricos, así como la aparición de reacciones adversas. Resultados. El tratamiento con irbesartán produjo un descenso significativo (p = 0,0001), tanto de la TA sistólica (TAS) (de 157,6 ± 17,1 a 141,8 ± 18,8 mmHg) como de la TA diastólica (TAD) (de 90,5 ± 10,2 a 81,0 ± 9,9 mmHg). El porcentaje de pacientes controlados a las 12 semanas fue del 70,4 % para la TAD (< 85 mmHg) y del 17 % para la TAS (< 130 mmHg). No se verificaron cambios significativos en los valores medios de creatinina (de 0,97 ± 0,19 a 0,98 ± 0,19 mg/dl) ni en las cifras de potasio sérico (de 4,34 ± 0,46 a 4,34 ± 0,48 mmol/l). Igualmente, la tasa de reacciones adversas fue mínima, pues sólo el 3,1 % de los pacientes presentaron alguna reacción adversa. Conclusiones. El irbesartán es un fármaco eficaz, seguro y bien tolerado para el tratamiento de la HTA en pacientes con diabetes tipo 2. Produce descensos significativos de la TA con una tasa muy baja de reacciones adversas.

Abstract

Background. The coexistence of arterial hypertension (AH) and type 2 diabetes mellitus constitutes a combination of increasing incidence and high cardiovascular risk. The blockade of the renin-angiotensin system with either converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor antagonists affords patients with AH and diabetes more protection against cardiovascular and renal disease. The present study aims to evaluate the effectiveness and tolerability of the angiotensin receptor antagonist, irbesartan, in a group of patients with AH and type 2 diabetes mellitus. Design and methods. A prospective observational study within a group of 1,184 patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus, having blood pressure (BP) values ≥ 130 and/or 85 mmHg. Antihypertensive treatment was carried out with irbesartan at doses of between 75 and 300 mg, later adding hydrochlorothiazide (12.5 mg/day) if BP reduction to a value ¾ 130/85 mmHg had not been achieved. There was a 12-week follow up period. The drug's effectiveness was determined by evaluating BP reduction as measured by a semi-automatic monitor incorporating oscillometric measuring techniques. Levels of creatinine and serum potassium, as well as the appearance of adverse reactions, served as margins of security. Results. Treatment with irbesartan produced a significant reduction (p = 0.0001) in both systolic blood pressure (SBP) (from 157.6 ± 17.1 to 141.8 ± 18.8 mmHg) and diastolic blood pressure (DBP) (from 90.5 ± 10.2 to 81.0 ± 9.9 mmHg). The percentage of patients with controlled BP at 12 weeks was 70.4 % for DBP (< 85 mmHg) and 17% for SBP (< 130 mmHg). There were no significant changes observed in the mean values of either creatinine (from 0.97 ± 0.19 to 0.98 ± 0.19 mg/dl) or serum potassium (from 4.34 ± 0.46 to 4.34 ± 0.48 mmol/l). What is more, the incidence of adverse reactions was minimal, with only 3.1 % of the patients presenting any such reactions.

Article

Introducción

La diabetes mellitus constituye uno de los problemas de salud que ha adquirido una mayor importancia en los últimos años. La elevada y creciente prevalencia de la diabetes tipo 2, que alcanza al 3 %-5 % de la población adulta, se ha convertido en la principal causa de ceguera del adulto y en una de las etiologías más importantes que favorecen la aparición de enfermedad cardiovascular y renal. Además, con el aumento de la esperanza de vida de la población se estima un incremento continuo de su incidencia, de forma que en el año 2020 afectará a 250 millones de personas en todo el mundo.

La hipertensión arterial (HTA) aparece hasta en el 80 %-90 % de los pacientes diabéticos en algún momento de la evolución de su enfermedad. En muchos enfermos el diagnóstico se produce de forma simultánea y confiere, en general, un mal pronóstico en términos de morbimortalidad cardiovascular y renal.

La prevención cardiovascular en el paciente diabético pasa, entre otros, por un control estricto de las cifras de tensión arterial (TA). Estudios controlados en cohortes de pacientes diabéticos 1 o en análisis de los subgrupos de pacientes diabéticos en cohortes de pacientes hipertensos2 han demostrado que la reducción intensiva de las cifras de TA confiere una mejoría del pronóstico cardiovascular de los pacientes. Así, la mayoría de guías clínicas sobre el tratamiento de la HTA aconsejan iniciar el tratamiento farmacológico antihipertensivo a los pacientes diabéticos cuando las cifras de TA se sitúan por encima de 130 y/o 85 mmHg de TA sistólica (TAS) y TA diastólica (TAD), respectivamente3, 4 .

La mayoría de fármacos antihipertensivos han demostrado ser capaces de prevenir las complicaciones cardiovasculares en los pacientes diabéticos con o sin HTA 5-9 . No obstante, el bloqueo del sistema renina angiotensina (SRA) parece conferir a los pacientes una protección cardiovascular, y en especial renal, que va más allá de la simple reducción de las cifras de TA8, 9 . En concreto, dos estudios con IECA en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado retrasar el desarrollo del daño renal en diferentes estadios evolutivos10, 11 . En la diabetes tipo 2 dos estudios recientes con irbesartán12 y losartán13 han demostrado proteger del deterioro de la función renal en pacientes con nefropatía establecida, protección que es independiente de su efecto antihipertensivo. Un tercer estudio, también con irbesartán14 , ha demostrado que frena la aparición de nefropatía diabética establecida en pacientes con microalbuminuria elevada. Finalmente, en un estudio muy reciente losartán ha demostrado ser más eficaz que el atenolol en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos diabéticos con hipertrofia de ventrículo izquierdo15 .

El objetivo principal del presente estudio ha sido evaluar la eficacia sobre la HTA de la adición de irbesartán a dosis de 75-300 mg en una cohorte de pacientes hipertensos diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2, previamente no controlados en monoterapia o con medidas no farmacológicas, según las recomendaciones actuales 3, 4 (cifra de TA ≥ 130 y/o 85 mmHg).

El objetivo secundario del estudio fue valorar la tolerancia del fármaco.

Pacientes y métodos

Selección de pacientes

Se han estudiado 1.184 pacientes de ambos sexos, entre 40 y 80 años, afectos de diabetes mellitus tipo 2 que presentaban unas cifras de TA ≥ 130 y/o 85 mmHg, ya fuera sin tratamiento antihipertensivo o bien tratados con un fármaco no antagonista de los receptores de angiotensina II en monoterapia. Fueron excluidos los pacientes con alguno de los datos siguientes: cifras de TA < 130 mmHg en bipedestación, potasio sérico > 5,2 mmol/l, mal control metabólico definido por cifras de hemoglobina glucada > 8 %, estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o hipersensibilidad conocida a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o a las tiazidas.

Diseño y desarrollo del estudio

Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, prospectivo y abierto realizado en el ámbito de la Atención Primaria o consultas ambulatorias de endocrinología. Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión/exclusión iniciaron tratamiento con irbesartán en dosis de 75-150 mg en una sola dosis diaria, con titulación a 300 mg o adición de hidroclorotiazida a juicio del investigador. El seguimiento clínico se prolongó durante 12 semanas, con controles clínicos intermedios a las 4 y 8 semanas. Las variables determinadas fueron la TA, frecuencia cardíaca y peso en cada una de las visitas y parámetros analíticos (glucemia en ayunas, hemoglobina glicada, colesterol total y sus fracciones, triglicéridos, creatinina, ácido úrico y potasio séricos), al inicio y al final del período de seguimiento. Además se registraron las reacciones adversas ocurridas durante todo el período del estudio.

Para la determinación de la TA se utilizó un aparato semiautomático de medida oscilométrica (OMRON 705 CP), que ha sido validado para su utilización siguiendo las recomendaciones de la European Society of Hypertension 16 . La TA se determinó en dos ocasiones en cada visita tras mantener al paciente 5 minutos sentado y relajado. La TA registrada correspondió a a la media de las dos determinaciones.

El presente trabajo representa la segunda fase del estudio PIRDDOS (Prevención de la Insuficiencia Renal en la Diabetes tipo 2). En su primera fase se determinó la prevalencia de afectación renal y de HTA en una muestra de 3.583 diabéticos vistos en Atención Primaria. Los resultados del mismo ya han sido objeto de una reciente publicación 17 .

Análisis estadístico

Las variables se expresaron mediante su media (DE) para las variables cuantitativas o mediante frecuencias (%) para las cualitativas. Las pruebas estadísticas realizadas fueron el análisis de la varianza con medidas repetidas para evaluar la evolución de los parámetros tensionales y analíticos. El análisis estadístico se ha realizado con la ayuda del paquete SAS versión 6.12 para Windows.

Resultados

Características generales de la serie

Se han estudiado 1.184 pacientes, 558 (47,1 %) varones y 626 (52,9 %) mujeres con una edad media de 63,2 (8,8) años. La antigüedad reconocida para la diabetes fue de 7,8 (6,5) años y para la HTA de 6,3 (5,5) años. La tabla 1 recoge las principales características antropométricas y clínicas de los pacientes estudiados. El peso medio ha sido de 76,8 (12,2) kg y el índice de masa corporal (IMC) de 29,2 (4,3) kg/m 2 . Cuatrocientos veintisiete pacientes (36,1 %) cumplían criterios de obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2 ), mientras que 989 (83,5 %) tenían sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m2 ). Por lo que respecta a la presencia de otros factores de riesgo vascular, 221 (18,7 %) pacientes eran fumadores y 527 (44,5 %) habían sido diagnosticados de hipercolesterolemia. De ellos, 297 (56,4 %) mantenían cifras de colesterol superiores a 240 mg/dl. En relación a la presencia de enfermedad cardiovascular previa, 116 pacientes (9,8 %) presentaban arteriopatía periférica, 104 (8,8 %) enfermedad coronaria y 59 (5,0 %) habían sufrido un accidente vascular cerebral (ACV). En total, 237 pacientes (20,0 %) presentaban antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Por lo que respecta a los tratamientos previos, 714 pacientes (60,3 %) recibían tratamiento farmacológico previo para la HTA. La distribución de fármacos antihipertensivos en los pacientes tratados queda reflejada en la figura 1; el tratamiento más utilizado eran los IECA (39,4 %), seguidos de antagonistas del calcio (24,6 %) y de los diuréticos (22,7 %). El tratamiento farmacológico de la diabetes se hallaba presente en 914 pacientes (77,2 %) con la siguiente distribución (fig. 2): sulfonilureas, 61,2 %; biguanidas, 26,8 %; insulina, 25,8 %, e inhibidores de la alfaglucosidasa, 18,5 %. Finalmente, 364 pacientes (30,7 %) recibían tratamiento hipolipidemiante. De ellos la inmensa mayoría (88,5 %) estaba tratada con estatinas, asociadas o no, un 22,5 % con fibratos y el 1,9 % con resinas.

Fig. 1. Tratamientos antihipertensivos que recibían los pacientes al inicio del estudio. IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Fig. 2. Tratamientos antidiabéticos que recibían los pacientes al inicio del estudio.

Efecto del tratamiento con irbesartán sobre las cifras de TA

La tabla 2 muestra la evolución de las cifras de TA y frecuencia cardíaca tras la introducción de irbesartán en monoterapia. Tal como puede observarse se produjo una reducción del 12,1 % en la TAS y del 11,6 % en la TAD, que en ambos casos resultaron estadísticamente significativas (p = 0,0001). Se produjeron asimismo reducciones estadísticamente significativas pero clínicamente irrelevantes en la frecuencia cardíaca ( tabla 2) y en el peso (de 76,8 a 76,2 kg). Las dosis de irbesartán utilizadas al inicio del tratamiento fueron de 75 mg (30,6 %), 150 mg (69 %) o 300 mg (0,3 %). Al finalizar el estudio los porcentajes de pacientes con 75, 150 y 300 mg eran de 13,7 %, 40,1 % y 26,9 %, respectivamente. Un 19,3 % adicional recibía la combinación de irbesartán e hidroclorotiazida.

Por lo que respecta al grado de control de la HTA, la figura 3 muestra los porcentajes de pacientes que alcanzaron el control de la TAS (< 130 mmHg) y de la TAD (< 85 mmHg) en el curso de las 12 semanas del estudio. Tal como puede observarse el control de la TAD se consiguió en el 70,4 % de los pacientes, mientras que cifras inferiores a 130 mmHg de TAS sólo se alcanzaron en un 17 % de los mismos.

Fig. 3. Porcentajes de control de la tensión arterial sistólica (TAS) (< 130 mmHg) y de la tensión arterial diastólica (TAD) (< 85 mmHg) durante el curso del estudio.

Efecto del tratamiento con irbesartán sobre los parámetros analíticos

La tabla 3 muestra la evolución de los principales parámetros analíticos obtenidos al inicio y al final de las 12 semanas de tratamiento. Puede observarse que se produjeron descensos significativos (p < 0,05) en las cifras séricas de glucosa (7,8 %), hemoglobina glicada (2,6 %), colesterol (4,6 %), triglicéridos (4,6 %) y ácido úrico (2,2 %). Por el contrario, se observó un aumento significativo del colesterol HDL del 3,5 %. Finalmente, la crea-tinina y potasio séricos no mostraron variaciones significativas. En ningún paciente se comprobó un aumento de la creatinina hasta cifras ≥ 1,5 mg/ dl. Sólo en 4 pacientes (0,34 %) se observó una cifra de potasio > de 5,6 mmol/l.

Tolerabilidad del tratamiento

El tratamiento con irbesartán fue muy bien tolerado con sólo 37 pacientes (3,1 %) que presentaron algún tipo de reacción adversa durante el estudio. La tabla 4 muestra los principales tipos de reacción producidas. Doce de estos pacientes (1,01 %) debieron abandonar el estudio debido a la presencia de alguna reacción adversa importante.

Discusión

El presente estudio demuestra que el tratamiento con irbesartán en dosis de 75-300 mg/día en monoterapia o añadido a otros fármacos antihipertensivos es eficaz y seguro en los pacientes con diabetes tipo 2 e HTA. Por otra parte, la creencia de que el tratamiento con un bloqueante del SRA produce un deterioro de la función renal y/o un aumento de las cifras de potasio 18, 19 no se confirma en el presente estudio, pues la adición de irbesartan no modificó de forma sustancial las cifras de creatinina o potasio séricos, mientras que se produjeron descensos significativos de la TAS y TAD.

La HTA es una complicación muy frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2. Mientras que en la diabetes tipo 1 la HTA suele aparecer en el curso evolutivo de la enfermedad y generalmente como consecuencia de la nefropatía diabética, en la diabetes tipo 2 la mayoría de veces la HTA precede al diagnóstico de diabetes. La coexistencia de HTA y diabetes resulta en una combinación de muy elevado riesgo cardiovascular. De hecho, diferentes estudios han puesto de manifiesto que la existencia de diabetes dobla o triplica el riesgo cardiovascular de los pacientes hipertensos 20 . Dicha relación también es evidente en sentido inverso. Así, las complicaciones macro y microvasculares de la diabetes tipo 2 se hallan en relación directa con las cifras de TAS, según se ha demostrado en el estudio UKPDS21 . Finalmente es necesario destacar que los pacientes diabéticos se benefician de un tratamiento intensivo de la HTA, tal como se ha puesto de manifiesto en diversos estudios1, 2, 8 , por lo que la mayoría de guías clínicas consideran necesario el tratamiento farmacológico cuando las cifras de TA superan valores de 130 y/o 85 mmHg3, 4 . En el último informe de la American Diabetes Association se indica todavía un mayor grado de control, pues se propone que el objetivo sea reducir la TA hasta cifras < 130/80 mmHg 22 .

Aunque la mayoría de fármacos antihipertensivos se ha mostrado útil en la prevención de las complicaciones ateroscleróticas de los pacientes diabéticos 5-9 , diversos estudios8, 9, 15, 23-25 , aunque no todos6 , sugieren que el bloqueo del SRA es capaz de otorgar un beneficio adicional a la simple reducción de las cifras de TA . Además dicho bloqueo del SRA con IECA 10, 11 o con antagonistas de los receptores de la angiotensina II12-14 es capaz de prevenir o de retrasar la evolución de la nefropatía diabética.

Irbesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II ampliamente utilizado en el tratamiento de la HTA 26-29 y que además ha demostrado recientemente su capacidad para prevenir el desarrollo de nefropatía diabética12-14 . El presente estudio sirve para corroborar su utilidad en pacientes hipertensos diabéticos. En una cohorte amplia hemos podido constatar que la adición de irbesartán en dosis de 75-300 mg/día constituye un eficaz agente antihipertensivo y que no produce cambios clínicamente valorables en la función renal ni en las cifras de potasio sérico, por lo que ayuda a eliminar las prevenciones que en algunos casos se han aludido como causas de la poca utilización del bloqueo del SRA en los pacientes diabéticos 30 .

Por lo que respecta al efecto de irbesartán sobre las cifras de TA hemos observado que el tratamiento con este fármaco ha producido reducciones importantes tanto de la TAS como de la TAD, cifradas entre un 11 % y un 12 %. Este descenso ha sido suficiente en la mayoría de casos (70 %) para conseguir un control estricto de la TAD (< 85 mmHg) pero claramente insuficiente para controlar la TAS por debajo de 130 mmHg, control que sólo se ha conseguido en el 17 % de los pacientes. Estas cifras se hallan en sintonía con otros estudios en los que, a pesar de un tratamiento intensivo, en muy pocos casos se consigue un control estricto de la TAS, especialmente si dicho control se establece en valores inferiores a 130 mmHg 1, 2 . En el estudio Controlpres 98 que analizó el grado de control de la HTA en el ámbito español se observó un control de la TAD (inferior a 90 mmHg) en el 42,6 % de los hipertensos, mientras que la TAS (inferior a 140 mmHg) sólo se consiguió en el 19,5 % de los pacientes 31 . Al igual que ocurrió en el citado estudio, en el presente trabajo se constató una cierta inercia por parte de los investigadores médicos para incrementar la dosis de irbesartán o para añadir un segundo agente; en efecto, al finalizar el estudio, pese al deficiente control de la TAS, se pudo comprobar que menos del 50 % de los pacientes recibían la dosis máxima (300 mg) de irbesartán o una asociación de éste con hidroclorotiazida (26,9 % y 19,3 %, respectivamente).

Asimismo debe señalarse que al comienzo del estudio hasta un 39,7 % de los enfermos estaban sin tratamiento farmacológico. El esfuerzo por reducir la morbimortalidad cardiovascular en diabéticos tipo 2 debe ser dirigido, de modo principal, en los próximos años hacia la obtención de un control estricto de la HTA hasta cifras < 130/80 mmHg. Este propósito precisará del inicio precoz de la terapéutica con fármacos, de su utilización en dosis altas y en muchas ocasiones de la asociación de varios agentes antihipertensivos 22 .

Otro de los datos que se puede extraer del presente estudio es la excelente tolerabilidad del fármaco, tanto por la reducida tasa de reacciones adversas observadas (menos de un 3 % de todos los pacientes que recibieron el fármaco) como por lo que respecta a la evolución de otros parámetros analíticos que reflejan el estado del metabolismo lipídico e hidrocarbonado. De hecho, las cifras de glucemia, hemoglobina glicada, colesterol total, triglicéridos y ácido úrico han sufrido descensos significativos, mientras que las cifras de colesterol HDL han aumentado también de forma estadísticamente significativa. Aunque estos cambios no pueden atribuirse directamente a un efecto del fármaco y pueden ser reflejo de un mejor y más estrecho control clínico con motivo de la inclusión del paciente en el estudio, sí que de alguna manera permiten evidenciar que irbesartán no tiene efectos deletéreos sobre dichos parámetros metabólicos, efectos que en ocasiones pueden contraponerse al beneficio del descenso de la TA. Finalmente es necesario resaltar que la excelente tolerabilidad clínica es un hecho constante en los estudios realizados con irbesartán 26-29 , así como con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II. Esta excelente tolerabilidad puede ser un elemento muy importante en la adherencia de los pacientes a un tratamiento crónico y puede contribuir a la disminución de la morbimortalidad cardiovascular relacionada con la HTA32 .

Los resultados del presente estudio presentan alguna limitación que, si bien no altera los hallazgos básicos, debe señalarse. La eficacia antihipertensiva del irbesartán, así como su capacidad de tolerancia, no fue contrastada con un grupo control de pacientes que estuviesen adscritos a otro agente antihipertensivo o a placebo.

En conclusión, el presente estudio demuestra que el tratamiento con irbesartán en pacientes con diabetes tipo 2 e HTA es efectivo en la reducción de las cifras de TA y bien tolerado tanto clínica como analíticamente. Estos datos, unidos a su eficacia en ensayos clínicos de protección renal 12-14 , han permitido que el fármaco deba ser considerado como agente de primer escalón en el tratamiento de estas patologías33 .

Apéndice

Lista de investigadores del Estudio PIRDDOS, fase II*

F. Aganza, P. Aguilar, A. M. Alfonso, A.I. Alonso, A. Álvarez, J. Ampudia, J. Aracil, B. Arribas, A. Asensio, K. Aso, L. Ávila, M. Ayala, A. Barquilla, J. Barranco, M. J. Barreda, M. Bergua, L. M. Biurrun, B. Blanco, A. Bosch, J. R. Boxo, R. Bravo, M. Bruscas, M. A. Bueno, M. A. Cabanas, J. Calpe, T. Carrascosa, J. Carrión, A. Castello, J. F. Castro, A. Caturla, V. Cerda, S. Codina, M. J. Coves, L. A. Cuellar, C. Curto, A. Cunill, J. A. de Antonio, M. Domenech, J. Echevarrieta, El-Qasem El Ali Qasem, A. Esteva, A. Famades, M. R. Fernández, I. Fernández, M. Ferreiro, E. García Fernández, C. García García, A. García García-Doncell, B. García López, M. García Navarro, L. García Pascual, J. L. García Rodes, M. Garrido, V. Gil, M. G. Giorgi, D. Godoy, I. Goikolea, J. M. Gómez Aguinaga, J. Gómez Cerezo, A. González Álvarez, J. R. González Castañón, A. González Cruz, A. González Gamarra, V. González Ramallo, F. Gorina Arnau, E. Hernández Alonso, J. A. Hernández Bayo, F. Hernández Menárguez, J. Hernández Úrculo, M. A. Hervás, J. M. Jiménez, J. Lafita, M. C. Ligorria, M. C. Litago, V. Llorca, G. Lloscos, C. Lobón, A. López Almenar, J. J. López Lara, C. López Moreno, J. López Ríos, J. M. Manzanares, F. J. Maravall, J. Martín Colomer, R. Martín Walls, I. Martín, P. Martínez Cerezo, G. Martínez, J. L. Martínez Lázaro, F. Martínez López, A. Martínez Pastor, J. Matos Pérez, M. Millán, C. Montañés, J. Montero, A. Morales, S. Moreno, A. M. Moya, F. Muffak, M. L. Muñoz, A. Muriel, S. Navarro, E. Navarro, A. Nubiola, D. Núñez, C. Núñez, Q. Olivares, A. Otamendi, R. Palomares, J. C. Pastor, F. Peco, A. Pedreira, J. Pérez Fernández, A. Pérez Lázaro, M. Pérez Soto, M. Pizarro López, E. Pizarro Lozano, J. Poza, I. M. Ratia, C. Reboso, A. Recasens, J. Requena, J. L. Reverte, P. Riu, F. Rius, S. Rivera, A. Robles, J. A. Rodríguez Hernández, J. J. Rodríguez Jiménez, F. J. Rodríguez Selles, A. Rotllan, J. Ruiz de Gordejuela, A. Ruiz Ejarque, A. Ruiz Mucientes, A. Sáez López, J. Salmerón, E. Sánchez Dulcet, J. Sánchez Gallego, C. Sánchez Juan, S. Sanchís, J. M. Sans, S. Santos, A. Sariego, A. Serraclara, J. Sobrino, M. Soler, S. Suárez, M. Taha, F. Tirado, S. Tofe, A. Tovar, J. V. Vaquer, A. Vicente, R. Villa, I. Villanueva, J. R. Villar, E. Villegas, C. Vinzia y A. Zafra.

* Ordenados alfabéticamente.

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