El tratamiento definitivo de algunas de las formas más graves de inmunodeficiencia primaria (IDP) es la sustitución de las células de su medula ósea no funcionante, por células progenitoras hemopoyéticas (PH) de un donante sano histocompatible. El primer trasplante de células de la medula ósea, con éxito, se realizó en un niño afecto de una Inmunodeficiencia Severa Combinada (IDSC) en 1968 (1). Este procedimiento, iniciado a finales de los años 50 en leucemias con poco éxito, ha sido efectivo a partir de la descripción de los antígenos de histocompatibilidad y su utilización en la selección del donante (2). Actualmente el procedimiento se ha ampliado ya que las células progenitoras hemopoyéticas se obtienen tanto de la medula ósea como de sangre periférica (tras movilización de los progenitores con factores estimuladores de colonias), como de cordón umbilical (3, 4). El trasplante actúa creando un nuevo sistema hemopoyético. Los resultados de estos tratamientos han mejorado notablemente en los últimos años (5-7) especialmente con la adopción de las nuevas técnicas de depleción de linfocitos T maduros para evitar la enfermedad injerto contra huésped (8).
INDICACIONES
Absolutas:
Inmunodeficiencia combinada grave (todas las variantes) (IDSC).
Disgenesia reticular (DR).
Déficit de moleculas HLA-clase II.
Inmunodeficiencias combinadas, predominantemente de células T (IDC).
Síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA).
Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF).
Síndrome linfoproliferativo ligado a X (XLP).
Déficit de adhesividad leucocitaria (LAD).
Variables, según los casos:
Síndrome de Chediak-Higashi.
Síndrome de Griscelli.
Agranulocitosis genética (enfermedad de Kostmann).
Síndrome de hiper-IgM ligado a X (XHIGM).
Enfermedad granulomatosa crónica (EGC).
Los progenitores hemopoyéticos (PH) pueden obtenerse de:
1. Un donante genotípicamente HLA idéntico. Es el donante ideal, habitualmente son los hermanos. Los PH pueden obtenerse de medula ósea (MO), de sangre periférica (SP) previa movilización y leucoféresis, o de sangre de cordón umbilical (SCU), esta circunstancia es muy poco frecuente.
2. Un donante familiar parcialmente HLA-idéntico. Es el caso más habitual, y en la mayoría de ocasiones el donante es uno de los padres. El éxito del tratamiento depende en buena parte de la eficacia de la depleción de linfocitos T. Las técnicas más empleadas actualmente son las de separación inmunomagnética utilizando anticuerpos monoclonales que permiten una selección negativa de los linfocitos T o una selección positiva de las células progenitoras CD34 (+) o una combinación de ambos métodos.
3. Un donante no emparentado. Si se utiliza un donante de MO éste debe tener el mayor grado de identidad en el sistema HLA, especialmente de los antígenos de clase II (empleando técnicas de ADN de alta resolución).
Las ventajas del trasplante utilizando un donante HLA-idéntico son que no se precisa régimen de acondicionamiento ni profilaxis de la enfermedad injerto contra huésped (EICH). La reconstitución inmunológica de los linfocitos T se instaura en pocas semanas y algo más tarde la función de los linfocitos B.
Cuando el donante es un familiar haploidéntico es necesario una buena depleción de los linfocitos T maduros, tanto de la MO como de SP, antes de infundirlo y la reconstitución inmunológica es más lenta; en ocasiones persiste un déficit de la función de los linfocitos B, y debe realizarse tratamiento sustitutivo con gammaglobulina.
El trasplante de sangre de cordón umbilical de donante no emparentado (banco de cordón) es muy útil ya que el tiempo requerido en la búsqueda es más corto que para la MO, es de facil obtención y la reconstitución inmunológica parece ser, por ahora, relativamente rápida y completa, ya que hay un porcentaje elevado de células precursoras CD34+.
En el trasplante de MO con donante no familiar HLA-idéntico no es necesario eliminar previamente los linfocitos T maduros del inóculo. El tiempo de búsqueda en los datos del Banco, es variable pero puede ser largo y no siempre se halla un donante adecuado.
RESULTADOS
Los mejores resultados del TPH en IDP se obtienen en el SWA, tanto con donantes genotípicamente idénticos como con donantes no familiares histocompatibles y, especialmente cuando el trasplante se realiza antes de los 5 años (9). En las IDSC los resultados son variables y muy condicionados a la compatibilidad del donante, con cifras de éxito superiores al 85-90 % (HLA-idénticos) y del 50-60 % con donantes familiares haploidénticos o de donantes compatibles no familiares (10, 11).
Resultados inferiores se obtienen en IDC, deficiencia de moléculas HLA clase II (12) y otras IDP. En todos los casos la presencia de infecciones víricas o por gérmenes oportunistas y situaciones de malnutrición, previas al trasplante, empeoran el pronóstico de este tratamiento.
Las indicaciones en otras IDP como en el síndrome de hiper-IgM (13), o la enfermedad granulomatosa crónica (14), deben establecerse individualmente considerando el riesgo del procedimiento en relación al beneficio que se pueda obtener.
Trasplante de precursores hemopoyéticos en IDP. Experiencia del Hospital Vall d'Hebron
N.º total: 21 (edad 2-14 m)
Diagnósticos: IDSC T-B-; 4; T-B +; 5; T-B-NK +; 3; Déficit ADA: 1. Disgenesia reticular: 1. Inmunodeficiencia combinada: 3. Síndrome Wiskott-Aldrich: 4.
Donantes de los precursores hemopoyéticos: HLA compatible, 2; familiar haploidéntico, 9; compatible no familiar (MUD), 5; cordón umbilical (1-2 dif.), 5.
Problemas postrasplante
Pueden presentarse, además de las complicaciones infecciosas relacionadas con la inmunosupresión y la velocidad de la reconstitución inmunológica, manifestaciones de enfermedad injerto contra huésped crónico: cutáneas, intestinales y hepáticas.
Posteriormente al conseguir una recuperación inmunológica completa, descritas en los TPH con donantes haploidénticos en IDSC, pueden también presentarse manifestaciones de autoinmunidad como expresión de una disregulación inmune, como anemias hemolíticas autoinmunes, artritis y tiroiditis. Existe además el riesgo de presentación, en el curso de pocas semanas o meses después del trasplante, de síndromes linfoproliferativos B, algunas veces asociados a infección por virus de Epstein-Barr (poco frecuentes con las pautas de inmunosupresión menos agresivas actuales).
TERAPIA GÉNICA
El tratamiento sustitutivo del gen defectuoso es sin duda, el futuro óptimo para aquellas enfermedades causadas por defectos monogénicos, especialmente de las células hemopoyéticas fácilmente manipulables (15-17).
Se basa en la sustitución del gen defectuoso por un gen, o secuencia génica, normal. Habitualmente este es «añadido» a las células mediante vectores capaces de introducir este material genético en la información genética propia de la célula a corregir. Entre los vectores utilizados se encuentran los retrovirus (inactivados y sin capacidad de replicación), adenovirus recombinantes (18) virus Moloney de la leucemia murina, etc., según las células a infectar. Por ejemplo, los adenovirus o relacionados se han ensayado para «infectar» células de las vías respiratorias en la terapia génica de la fibrosis quística. Otros métodos en investigación utilizan plásmidos con promotores adecuados, e incluso ADN «desnudo» asociado a liposomas catiónicos.
El primer paciente en el que se realizó terapia génica fue una IDP (una niña afectada de una IDSC por déficit de adenosin-desaminasa) (19) y aunque se logró que las células sintetizaran ADA, la corrección fue parcial y transitoria. El primer caso con corrección completa (y seguimiento superior a un año) de un defecto mediante terapia génica ha sido también realizado en una IDP, una IDSC por defecto de la cadena gamma del receptor de la IL-2 y otras citocinas e in vitro en otras formas de IDSC (20), lo que hace prever que esta terapia puede ser efectiva en varias formas de IDP.
Enfermedades curables por terapia génica
Inmunodeficiencias primarias graves.
Enfermedades hematológicas como la talasemia.
Enfermedades por errores del metabolismo: hemofilia, déficit de a1-antitripsina, etc.
Otro grupo de enfermedades tratables con terapia génica serían aquellas en las que se pretende introducir genes que modifiquen algunas de las anomalías responsables de la enfermedad. En este grupo se encontrarían las enfermedades tumorales (introducción de genes represores) y las enfermedades autoinmunes (21) en las que sería necesario introducir genes capaces de inducir la síntesis de proteínas inmunomoduladoras (p. ej., antagonistas del receptor de la IL-1, neutralización del IFN-g, etc.). Los avances en la selección de los vectores adecuados, el control de los genes introducidos y el conocimiento de los mecanismos involucrados en diversas enfermedades (no únicamente de origen genético) va a facilitar que esta terapéutica, en fase inicial, amplíe sus indicaciones y consiga curaciones completas.
