INTRODUCCION
La inmunodeficiencia variable común (IVC) es una inmunodeficiencia primaria predominantemente de anticuerpos (1). Su característica más importante es la presencia de hipogammaglobulinemia a expensas principalmente de IgG (< 3 g/l) e IgA (< 0,05 g/l), la IgM presenta niveles inferiores a la normalidad en aproximadamente la mitad de los enfermos. El fenotipo clínico y algunas de las manifestaciones de laboratorio de la enfermedad son variables (2). La mayoría de pacientes presentan infecciones bacterianas de repetición, especialmente del aparato respiratorio y en menor número del tracto digestivo; en ocasiones, la IVC se asocia a patología autoinmune e inflamatoria crónica con manifestaciones granulomatosas en algunos pacientes; la incidencia de neoplasias también es superior a la de la población normal (3). Aproximadamente 1 de cada 25.000 individuos de raza caucásica padecen esta enfermedad, y afecta por igual a ambos sexos. A pesar de que la enfermedad infecciosa de repetición puede iniciarse a cualquier edad, estudios recientes realizados sobre una serie amplia de pacientes sitúan la edad media de inicio de los síntomas a los 28 años en las mujeres y a los 23 en los hombres (4).
ETIOPATOGENIA
A pesar del elevado número de investigaciones que se han realizado y se realizan actualmente, la alteración fundamental que da lugar a la IVC no es conocida. Una de las características que dificultan su estudio es la heterogeneidad tanto clínica como analítica que presentan los pacientes, lo que ha hecho pensar que quizá bajo estas siglas es posible que se incluyan distintas enfermedades.
Con la intención de minimizar este problema se han intentado varias clasificaciones de la IVC. La más utilizada y que sirvió especialmente en la década de ochenta para realizar un importante número de trabajos, es la de Bryant et al (5), basada en el estudio de la producción de inmunoglobulinas in vitro por células B purificadas y estimuladas con anti-IgM en presencia de IL-2. Esta clasificación permitió dividir a los pacientes en cuatro subgrupos. Un grupo muy reducido de enfermos con ausencia total de linfocitos B periféricos y de respuesta humoral. El grupo A, con escasas células B circulantes y nula producción de IgG e IgM. El grupo B, menos numeroso, cuyas células B producen IgM pero no IgG y el grupo C, con células B normales y producción de IgG e IgM. Actualmente, a medida que se obtienen series más amplias de pacientes el diagnóstico de la IVC es menos conflictivo. La alteración fenotípica que caracteriza a todos los enfermos con IVC es el fallo en el proceso de diferenciación de las células B y una secreción anormalmente baja de inmunoglobulinas. Además, cerca del 50 % de estos pacientes presentan alteraciones en los linfocitos T, entre las que se incluyen la linfopenia a expensas de la población CD4CD45RA (6), alteración de las respuestas proliferativas a mitógenos y antígenos (7), deficiente producción de IL-2, IL-4 e IFN-g (8) y aumento de la apoptosis basal y tras estimulación (9). También se han descrito alteraciones en la presentación antigénica por parte de monocitos y células dendríticas, lo que da lugar a una respuesta a antígenos deficitaria (10, 11).
CARACTERISTICAS CLINICAS
Infecciones
Los pacientes con IVC presentan infecciones de repetición especialmente sinusitis, otitis, bronquitis y neumonías. Los agentes patógenos son bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Si los pacientes no son diagnosticados de su inmunodeficiencia y tratados adecuadamente, las infecciones pulmonares de repetición conducen a la aparición de bronquiectasias e insuficiencia respiratoria crónica. En esta situación las infecciones suelen ser más graves y aparecer nuevos patógenos como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Un número muy reducido de pacientes puede presentar infección por micobacterias, hongos y Pneumocystis carinii. Las infecciones víricas no suelen ser un problema, aunque un número importante de enfermos sufre herpes zoster de repetición. También se han descrito algunos pacientes con herpes simple de repetición e infecciones graves por citomegalovirus.
Cuadros de septicemia e infecciones recurrentes en la piel, articulaciones, aparato urinario y sistema nervioso central son menos frecuentes. Excepcionalmente, se ha descrito en la IVC un cuadro de meningoencefalitis de evolución tórpida y desenlace fatal asociado a infección por echovirus, especialmente tipo 11. En ocasiones este síndrome presenta manifestaciones extra neurológicas típicas de la infección por enterovirus diseminada como son un cuadro de dermatomiositis-like, erupción cutánea, fiebre y hepatitis. En el LCR de estos pacientes se detecta aumento de proteínas, linfocitos y en ocasiones el cultivo es positivo para enterovirus.
Las infecciones del aparato digestivo son también frecuentes. Giardia lamblia es la causa más frecuente de diarrea y requiere en ocasiones más de un ciclo de tratamiento específico para erradicar la infección. Salmonella, Shigella y Campylobacter son tambien patógenos que causan frecuentes alteraciones digestivas en la IVC (4, 12).
Enfermedad autoinmune
La asociación entre enfermedad autoinmune e IVC es frecuente. Entre las de mayor incidencia se encuentran la anemia hemolítica, la púrpura trombocitopénica idiopática y en menor grado la neutropenia autoinmune. Una asociación menos frecuente y descrita mayoritariamente en mujeres, es la artritis reumatoide. También se ha descrito asociación con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, hiper e hipoparatiroidismo, anemia perniciosa especialmente en pacientes jóvenes y cirrosis biliar primaria. Un número elevado de pacientes presentan títulos variables de anticuerpos anti-IgA circulantes (4). Los tratamientos establecidos para estas patologías pueden ser más difíciles de aplicar en estos pacientes ya que pueden agravar su estado de inmunodeficiencia (4, 12, 13).
Cáncer
Los linfomas no Hodgkin presentan una elevada asociación con la IVC; estudios comparativos con población normal, demuestran una incidencia entre 200 y 400 veces superior de estas patologías en la IVC. En general, la incidencia de neoplasias en estos pacientes es alta; una de las más frecuentes es el carcinoma gástrico (4, 13).
Otras manifestaciones
Algunos pacientes sufren un cuadro de malabsorción, diarrea grave de difícil control y pérdida de peso. La biopsia intestinal muestra unas vellosidades atrofiadas junto a infiltración linfocitaria de la lámina propia. Este cuadro recuerda a la enfermedad celíaca, pero no mejora con dieta libre de gluten y su etiología es desconocida.
La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa también se asocian a la IVC (4, 12, 13).
Los granulomas son una manifestación peculiar de la IVC; pueden localizarse en distintos órganos, como pulmón y ganglios linfáticos; hasta un 20 % de los pacientes presentan granulomas en el bazo, desde donde pueden infiltrar el hígado, ser causa de hipertensión portal y progresar a cirrosis hepática. Estas manifestaciones granulomatosas han sido definidas por algunos autores como un cuadro próximo a la sarcoidosis (sarcoid-like), especialmente cuando se localizan en el pulmón (3, 14).
En ocasiones la IVC se asocia a timoma y, por lo general, a pesar de la extirpación del timoma, la evolución de los pacientes es más complicada.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico de la IVC se realiza por exclusión; debe plantearse en todo paciente que presente infecciones bacterianas de repetición en especial del aparato respiratorio; deben descartarse otras causas que predispongan a este tipo de infecciones, como la fibrosis quística, el síndrome del cilio inmóvil, alergias o anormalidades anatómicas; también se deben descartar otras inmunodeficiencias primarias como la deficiencia de subclases de IgG, la deficiencia selectiva de IgA o la falta de respuesta en anticuerpos anti-polisacárido con niveles normales de inmunoglobulinas séricas. La presencia de hipogammaglobulinemia servirá para identificar a los pacientes con IVC, la falta de respuesta a la vacunación frente antígenos proteicos y polisacáridos y en muchas ocasiones una clara linfopenia, ayudan a completar el diagnóstico.
La ausencia en la mayoría de pacientes de historia familiar, la edad de aparición de las manifestaciones clínicas y la presencia de linfocitos B circulantes, diferencian a la IVC de la agammaglobulinemia ligada al X y de otras formas de agammaglobulinemia con herencia autosómica recesiva.
HERENCIA
La mayoría de pacientes con IVC se presentan como casos esporádicos. Se han descrito familias en las que existen casos de IVC y deficiencia de IgA (DIgA). Lo más frecuente es la aparición de DIgA en hijos de pacientes con IVC. Estudios genéticos en estas familias han demostrado la asociación de la IVC con ciertos alelos del sistema mayor de histocompatibilidad (15).
TRATAMIENTO
El tratamiento de elección en los pacientes con IVC es el sustitutivo con gammaglobulina humana. La primeras gammaglobulinas se utilizaban por vía intramuscular; entre sus limitaciones se encontraba el gran volumen de producto que se requería para dar dosis suficientes que protegieran adecuadamente a los pacientes, el dolor local que producía la inyección y una vida media corta que no supera la semana.
En la actualidad se utilizan preparaciones de aplicación intravenosa, con alto grado de seguridad en referencia a la posible transmisión de enfermedades víricas, buena tolerancia y una vida media aproximada de 21 días. Las dosis recomendadas oscilan entre los 200-400 mg/kg de peso cada 2-4 semanas; los niveles de IgG sérica entre dos dosis nunca deben ser inferiores a 500 mg/ml.
Las perfusiones subcutáneas semanales se aplican desde hace unos años con buenos resultados en pacientes con IVC, especialmente en los países nórdicos, y puede ser una opción de futuro en nuestro país (16, 17).
El tratamiento correcto y precoz de las infecciones con antibióticos debe ser el complemento de la terapia sustitutiva con gammaglobulina.
A pesar de que estos tratamientos no son curativos, su correcta aplicación junto a un diagnóstico precoz de la enfermedad han conseguido mejorar notablemente la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con IVC.
